<<
>>

Механизмы прогрессирования ХБП и пути их тор­можения

Хроническая почечная недостаточность развивается в результате нефросклероза - утраты функциональной ткани почек и ее замещения функционально неактивной соеди­нительной тканью. Склеротические изменения в почечных клубочках (гломерулоскле- роз) и тубулоинтерстиции (тубулоинтерстициальный фиброз) по-разному сочетаются при болезнях почек разной природы.

Опережающее развитие тубулоинтерстициального фиброза при относительно интактных клубочках (феномен «атубулярных нефронов» при морфологическом исследовании почки) характерно для интерстициальных болезней по­чек, а также для сосудистых нефропатий, при которых наблюдается ишемия тубулоинтер- стиция. При «гломерулярных» заболеваниях почек (гломерулонефрите, диабетической нефропатии) гломерулосклероз сочетается с вторичными изменениями в почечном тубу- лоинтерстиции, причем выраженность тубулоинтерстициального фиброза, а не гломеру- лосклероза наиболее высоко коррелирует со скоростью падения функции.

По данным многочисленных исследований, выполненных на экспериментальных животных и клеточных культурах, нефросклероз представляет собой сложный, потенци­ально обратимый патологический процесс, при котором под действием различных внеш­них повреждающих факторов или функциональной перегрузки почек нарушается динами­ческое равновесие между продукцией и разрушением внеклеточного матрикса.

В резуль­тате происходит накопление в почечной ткани белков - как типичных для интерстиция (коллаген I, III, V, VII, XV типов, фибронектин), так и тех, что в норме являются компо­нентами базальной мембраны (коллаген IV типа, ламинин), а также протеогликанов и по­лисахаридов.

Существенные изменения претерпевает клеточный состав ткани почек: происходит гибель собственных почечных клеток (некроз при острых токсических воздействиях и ишемии; апоптоз или «программируемая смерть» при хронических повреждениях), отме­чается активная миграция в место повреждения фагоцитов и фибробластов.

Меняются фенотип и функциональные свойства почечных клеток: они начинают активно синтезировать факторы адгезии, регулирующие миграцию клеток иммунной си­стемы в поврежденную ткань, пролиферируют, сами приобретают свойства иммуноком­петентных клеток, вырабатывая провоспалительные цитокины; подобно фибробластам начинают синтезировать компоненты внеклеточного матрикса (т.н. трансдифференци- ровка). Сложные процессы межклеточных взаимодействий, лежащие в основе нефросклероза на разных его стадиях, и их молекулярные медиаторы являются предметом пристального изучения, поскольку современное развитие молекулярной медицины позво­ляет синтезировать средства, подавляющие их синтез или ингибирующие их эффекты, что может оказывать нефропротективное действие.

Причины и механизмы, вызывающие поражение почек и активизирующие процес­сы межклеточных вхзаимодействий, которые приводят к развитию нефросклероза, много­образны.

Неблагоприятное влияние артериальной гипертонии на почечный прогноз было показано в многочисленных исследованиях. Эссенциальная гипертония по данным многих регистров является одной из самых частых причин ТПН; установлено неблагоприятное прогностическое значение вторичной почечной гипертонии в отношении темпов сниже­ния функции почек при диабетической нефропатии, хроническом гломерулонефрите, вол­чаночном нефрите. В то же время адекватный контроль повышенного АД позволяет суще­ственно замедлить наступление ТПН.

Повреждающее действие системной артериальной гипертонии на почки реализует­ся через нарушения почечной гемодинамики.

Расширение прегломерулярных почечных сосудов (от почечных артерий до прино­сящих артериол) под действием вазодилататоров (простагландины, кинины, эндотелиаль­ный релаксирующий фактор - NO) приводит к гиперперфузии клубочков, вызывающей повреждение за счет деформации сдвигом (shear stress) клеток эндотелия, и способствует передаче системной артериальной гипертонии на клубочки с повышением в них гидроста- тиченского давления (клубочковая гипертензия).

апоптозом канальцевого эпителия, развитием тубулоинтерстициального фиброза.

Ишеми­зированный канальцевый эпителий теряет способность к самовосстановлению, становится более чувствительным к воздействию токсинов.

Ишемия почек может носить тотальный характер (гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий при ишемической болезни почек, застойная сер­дечная недостаточность). При этом наблюдается снижение функции, которое на ранней стадии связано не с гломерулоскрерозом, а падением давления в почечных клубочках и является обратимым в случае восстановления нормального кровоснабжения почек. При­мерно 10% минутного объема крови, поступающей в клубочки, расходуется на обеспече­ние жизнедеятельности клеток и 90% - на обеспечение функции. Поэтому даже при вы­раженной ишемии клубочки длительное время остаются относительно интактными, в то время как тубулоинтерстиций подвергается выраженной атрофии и фиброзу (феномен «атубулярных нефронов»). Облитерация капиллярного русла, тесно связанная с развитием тубулоинтерстициального фиброза, по-видимому, является, с одной стороны, отражением ишемии тубулоинтерстиция, приводящей к замедлению скорости кровотока, а с другой стороны, способствует ее усугублению.

Локальная ишемия почечной ткани встречается значительно чаще тотальной и может быть вызвана многообразными причинами (гипертонический нефроангиосклероз, односторонний атеросклеротический стеноз почечной артерии или стенозы отдельных сегментарных артерий, холестериновая эмболия, васкулиты, тромботическая микроангио- патия, иммунное воспаление с отеком и микротромбозами, объемные образования, де­структивные процессы в почках). В результате компенсаторной вазодилатации прегломе­рулярных сосудов и сужения выносящих артериол в неишемизированных нефронах отме­чается гиперперфузия и клубочковая гипертензия. Таким образом, при локальной ишемии изменения почечного кровотока носят мозаичный характер: ишемизированные участки почечной ткани чередуются с тканью в состоянии гиперперфузии; при этом оба наруше­ния ведут к развитию нефросклероза.

Сужение выносящей артериолы кроме клубочковой гипертонии вызывает также ишемию тубулоинтерстиция, для которого она является основным источником крово­снабжения (диффузная постгломерулярная ишемия) В отличие от других видов ише-

Олигонефрония и ее гемодинамические последствия

мии, она является универсальной и играет роль у всех пациентов с ХБП, а не только при сосудистых нефропатиях.

Пусковым фактором, вызывающим расстройство саморегуляции почечного крово­тока при ХБП, независимо от природы заболевания почек, является само критическое уменьшение числа функционирующих нефронов вследствие их необратимой потери - аб­солютной олигонефронии (при выраженном нефросклерозе, после нефрэктомии и т.д.) или временного выключения (например, при остром гломерулонефрите). Существует так­же относительная олигонефрония - несоответствие числа действующих нефронов уве­личенным потребностям организма (ожирение, беременность).

Перестройка почечного кровотока, связанная со стенозом выносящей артериолы и клубочковой гипертензией, происходит под влиянием ренин-ангиотензиновой системы (РАС). В почках происходит локальный синтез не только ренина, но всех компонентов РАС - от ангиотензиногена до аниотензина II. В просвете проксимальных почечных ка­нальцев и в цитоплазме тубулоцитов обнаруживают ангиотензиноген, молекулы которого не могут проникать из системного кровотока через базальную мембрану капилляров клу­бочков из-за своих больших размеров. Уровень основного эффекторного компонента РАС, ангиотензина II, в просвете проксимальных почечных канальцев примерно в 100 раз вы­ше, чем в крови. Это позволяет говорить о наличии локальной почечной РАС, которая иг­рает ключевую роль в прогрессировании ХБП и является основной точкой приложения нефропротективной терапии.

Активация ангиотензиновых рецепторов 1 типа вызывает мощную вазоконстрик- цию, повышение системного и клубочкового давления, уменьшение перфузии тубулоин- терстиция, однако этим далеко не ограничиваются почечные эффекты РАС. Снижение гидростатического давления в интерстиции и прямое действие ангиотензина II на тубуло- циты приводят к повышению реабсорбции натрия. Ангиотензин II повышает проницае­мость базальной мембраны капилляров клубочков для белков, активирует выработку вос­палительных цитокинов, клеточную пролиферацию и синтез профиброгенных факторов, стимулирует выработку ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РАН), подавляю­щего процессы разрушения внеклеточного матрикса.

Активация РАС ускоряет развитие нефросклероза также за счет увеличения продукции альдостерона, который стимулирует фиброгенез как в сердце, сосудистой стенке, так и в почках.

Протеинурия не только отражает тяжесть поражения клубочков, но и оказывает выраженное токсическое воздействие на тубулоинтерстиций. В крупных эпидемиологиче­ских и клинических исследованиях было показано, что наличие выраженной протеинурии является неблагоприятным прогностическим признаком, а ее снижение под влиянием те­рапии сопровождается торможением прогрессирования ХБП. В норме тубулоциты осу­ществляют обратный захват путем пиноцитоза белков, прошедших че­рез клубочковый фильтр в первич­ную мочу, и их разрушение при участии лизосомальных ферментов до аминокислот, которые затем по­ступают в системный кровоток и используются для биосинтеза. При массивной протеинурии происходит функциональная перегрузка тубуло- цитов, проявляющаяся накоплением в их цитоплазме вакуолей, содер­жащих непереваренные белки. Это сопровождается выработкой хе- мокинов, активирующих миграцию иммунных клеток с образованием

вопалительного инфильтрата в тубулоинтерстиции, а также приводит к апоптозу тубуло- цитов. При повреждении клубочков в первичную мочу проникают фрагменты базальной мембраны капилляров клубочков, обладающие иммуногенностью, иммунные комплексы, комплемент, воспалительные цитокины, липиды и другие вещества, приводящие к рас-

пространению воспаления на почечные канальцы и интерстиций, поврежде­нию тубулоцитов и акти­вации тубулоинтерстици­ального фиброза.

Протеинурия и ар-

наиболее эффективен в отношении почечного прогноза при протеинурических формах поражения почек.

Представляют интерес данные о том, что выраженная протеинурия, не сопровождающаяся повышением АД, вызывает значительное повреждение канальцевого эпителия, однако эти изменения могут длительное время носить обратимый характер и не приводить к тубулоинтерстициальному фиброзу.

Прогрессирование нефросклероза связано с обменными нарушениями, которые с большой частотой встречаются в популяции и могут вызывать заболевания почек (диабе­тическая нефропатия, уратная нефропатия) или, не являясь основным этиологическим фактором, потенцировать действие других причин и механизмов нефросклероза. В то же время поражения почек (активный нефрит, нефротический синдром, почечная недоста­точность) приводят к выраженным нарушениям различных видов обмена веществ - пури­нового, липидного, фосфорно-кальциевого. Неблагоприятные эффекты обменных нару­шений в отношении почек реализуются как через прямое токсическое воздействие мета­болитов на почечные структуры, так и опосредованно через расстройства почечной гемо­динамики. Нарушения метаболизма не только вызывают и ускоряют развитие нефроскле- роза, но и приводят к сердечно-сосудистым осложнениям, ухудшая общий прогноз.

В последние годы установлено, что анемия не только является одним из проявле­ний ХБП и тесно связана с развитием гипертрофии миокарда левого желудочка, ремоде­лированием сосудистой стенки и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, но также сопровождается ускоренным прогрессированием почечной недостаточности (по- видимому, вследствие гипоксии ткани почек и усугубления нарушений почечной гемоди­намики); лечение препаратами эритропоэтина, по данным отдельных работ, приводит к замедлению темпов падения функции.

Таким образом, ХБП связана с целым комплексом осложнений, каждое из которых вносит вклад в дальнейшее прогрессирование нефросклероза даже в случае полной ремиссии первичного заболевания почек.

Знание факторов риска и механизмов прогрессирования ХБП составляет основу нефропротективной стратегии, позволяет определить основные направления лечения, це­левые показатели, выделить группы наиболее перспективных препаратов.

<< | >>
Источник: Коллектив авторов. Хроническая болезнь почек и нефропротективная терапия.Методическое руководство для врачей.Под редакцией доктора медицинских наук, профессора Е.М. Шилова, г. Москва2012. 2012

Еще по теме Механизмы прогрессирования ХБП и пути их тор­можения:

  1. Медленное прогрессирование первой стадии
  2. ПРОВОДЯЩИЕ ПУТИ ЦНС
  3. Мочевыводящие пути
  4. Пути введения лекарственных средств
  5. А. Энтеральные пути введения
  6. ОБХОДНЫЕ ПУТИ 6
  7. ОБХОДНЫЕ ПУТИ [6]
  8. ПУТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ
  9. В. Парентеральные пути введения
  10. Фундамент пути - внимание.
  11. Разные пути тренирующего метода
  12. Пути йоги на Запад
  13. В ПОИСКАХ ЛУЧШЕГО ПУТИ
  14. Играем в ассоциации. Весна - Начало Пути.
  15. О закалке стали, мозгов и прочего, а главное – о Пути радости
  16. О закалке стали, мозгов и прочего, а главное – о Пути радости
  17. МЕСТО ПРИЛОЖЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ НЕКОТОРЫХ ИНГИБИТОРОВ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ И ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ
  18. По механизму повреждения