Критерии выбора комбинации и схем назначения препаратов

• механизм действия препарата (активность препарата в отдельности и при взаимодействии с другими препаратами)

• удобство применения и оценка привереженности пациента лечению.

• резистентность к препаратам.

• ограничения безопасности и эффективности терапии,

• резистентность.

Москалевой Е. В., Смирновой С.В., Петровой А. Г. (2007) впервые в Восточно-Сибирском регионе выполнено изучение клинических и иммунологических особенностей ВИЧ-инфекции в динамике заболевания у детей с подтвержденным перинатальным инфицированием. Основными клиническими признаками ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием, являются проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов иммунной недостаточности, отставание

физического и нервно-психического развития. Иммунные нарушения у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией характеризуются изменениями в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, в системе факторов неспецифической защиты и наличием иммунной девиации в пользу Th2 ответа.

Выявленные клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции у детей при перинатальном инфицировании могут ориентировать в назначении патогенетически обоснованной терапии и мероприятий по профилактике острых респираторных и оппортунистических заболеваний.

Наиболее часто диагноз перинатальной ВИЧ-инфекции у детей устанавливается в возрасте до 2 лет, из них у 68,2% детей в возрасте - 1 года 6 месяцев. В момент установления ВИЧ-инфекции в большинстве случаев, определялась стадия вторичных заболеваний (65,1%), преимущественно стадия 4А (44,4%). Стадия 4Б определялась у 15,9%, а 4В у 4,8% детей. Латентная стадия заболевания установлена в 34,9% случаях, при этом субклиническая стадия определялась первично у детей только до 4 лет.

Отставание физического и нервно-психического развития, поражение центральной нервной системы, гепатолиенальный синдром, генерализованная лимфаденопатия, рецидивирующие бактериальные инфекции ЛОР-ор- ганов встречаются у 100% (п-63) детей с установленным диагнозом перинатальной ВИЧ-инфекции независимо от клинической стадии болезни, поэтому их можно считать ранними облигатными диагностическими маркерами.

Примечание: при Р=100, ошибка доли рассчитана по методике

Л.

На момент установления стадии вторичных заболеваний ВИЧ-инфекции в анамнезе частота повторных пневмоний была выше в 2,7 раза (рпериод установления диагноза ВИЧ-инфекции были отнесены 53,4%, ко второй - 37,3%, к третьей - 9,3 % детей.

В сыворотке крови ВИЧ-инфицированных детей выявлено увеличение концентрации IL-4 (р1000, >25 >500, > 25 750-1499 500-999 200-499 Умеренный 15-24 15-24 15-24 Тяжелый До 750 До 500 До 200 До 15 До 15 До 15

Данные Центра по контролю заболеваемости США

Прогноз при вертикальной передаче инфекции зависит от сроков и характера первых проявлений инфекции у ребенка. Примерно у 15-20% детей инфекция проявляется рано (в среднем к 4 месяцам жизни) и без лечения на 1 -м году жизни приводит к СПИДу. У большинства детей бессимптомный период длится до 5 лет. С появлением ингибиторов протеазы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, а также схем профилактики оппортунистических инфекций отмечено в большинстве специализированных педиатрических клиник снижение как заболеваемости оппортунистическими инфекциями, так и смертности детей, у которых комбинированная терапия позволила добиться улучшения и стабилизации состояния иммунной системы.

В целом, стратегия антиретровирусной терапии, несмотря на большой арсенал разнообразных препаратов (табл.

Из препаратов группы индукторов интерферона детально изучен цикпоферон, который может быть использован на ранних стадиях заболевания (2Б, 2В, ЗА) вместе или после окончания антиретровирусной терапии. Препарат включен в федеральный стандарт оказания медицинской помощи при ВИЧ-инфекции (приказ № 612 от 17.08. 2006 г Минздравсоцразвития). Лучший результат циклоферонотерапии получен при уровне CD4агентом карциномы шейки матки. ЦМВ рассматривают как онкогенный ДНК - содержащий вирус. Особенное внимание обращено на иммуносупрессивную активность ЦМВ и ВПГ, приводящую к развитию вторичного иммунодефицита.

Лечение герпетической инфекции, несмотря на большое количество предложенных в последние годы антивирусных препаратов, остается трудной задачей.

У больных с инфекционным мононуклеозом А.Г. Боковым с соавт. (2007) определена чувствительность лейкоцитов периферической крови к различным индукторам интерферона и иммуномодутшторам. Высокая чувствительность установлена к циклоферону и полиоксидонию (у 82-80% пациентов), к амиксину (у 70.5%); кридостину, ликопиду и имунофану чувствительность установлена у 74% больных, а к иномаксу - у 59% больных.

Известные ранее антигерпетики весьма многочисленны и широко варьируют по механизму действия (табл. 5.2.). В целом, препараты для лечения герпеса составляют около 80 % известных антивирусных препа ратов. Возникает вопрос, почему при таком обилии и разнообразии ан- тигерпетиков, заболевания этой группы остаются плохо контролируемыми. Среди возможных причин этой ситуации назовем следующие:

• Пестрота клинических поражений (от местных до генерализованных процессов);

• Отсутствие радикальных способов терапии - недостижимость полного удаления вируса из организма;

• Вариабильность чувствительности больных к используемым препаратам;

• Развитие резистентности вируса к лекарственным средствам;

• Необходимость использования иногда достаточно сложных схем комбинированной терапии с применением 3-4 препаратов;

Выработка многими вирусами в процессе эволюции механизмов, способствующих их выживанию путем модификации эффективности иммунного ответа хозяина (молекулярная мимикрия, т.е.

Список возможных причин может быть продолжен, однако, даже в таком виде, он дает представление о сложности задачи. К сказанному следует добавить, что в последние годы все большее значение приобретают смешанные инфекции, биологической основой возникновения которых является высокая восприимчивость человека при одновременной интенсивной циркуляции возбудителей среди населения.

При микст-инфекции в отношении инфекционных агентов чаще наблюдается взаимостимуляция. Естественно, что терапия в этих случаях особенно сложна и ее успех зависит от правильного выбора антивирусных препаратов, их дозировки и длительности применения.

Химиотерапия герпеса основана на способности препаратов избирательно нарушать процесс взаимодействия ВПГ и клетки, включать цикл развития вируса простого герпеса на стадиях синтеза вирусной ДНК и сборки вирусных частиц, тормозя их репродукцию, что приводит к вирусостатическому эффекту.

Велико значение противовирусных средств в лечении рецидивирующих форм простого герпеса с поражением кожи и слизистых оболочек. Можно констатировать, что наступает эпоха антигерпетических препаратов второго поколения, к которым относятся препараты из группы аномальных нуклеозидов (валацикловир, ганцикловир, фамцикловир, пенцикловир).

Для достижения максимального терапевтического эффекта, а также предупреждения появления резистентных штаммов ВПГ наиболее целесообразным является, по-видимому, использование препаратов с различным механизмом действия.

К наиболее широко используемым в мировой клинической практике противогерпетическим средствам относятся ацикловир (зовиракс, виро- лекс), валацикловир (валтрекс), фамцикловир (пенцикловир), ганцикловир, эффективность которых показана в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях. Очень важным качеством ацикловира является его безопасность и высокая эффективность. При приеме ацикловира выраженный клинический эффект наблюдается у 75 - 95 % больных. Ацикловир нашел свое применение для лечения всех форм герпетической инфекции. Выраженная противогерпетическая активность, малая токсичность, наличие нескольких лекарственных форм (мазь, таблетки, крем, суспензия, раствор для внутривенного введения) позволяют широко и эффективно использовать препарат в медицинской практике. Местное применение препарата менее эффективно, чем его системное использование. Одним из недостатков ацикловира является его плохая биодоступность (15-20 %). В связи с этим, препарат приходится принимать почти каждые 4 часа 5 раз в день, что создает неудобства для пациентов и снижает эффективность лечения. Вместе с тем, центр по контролю и профилактике заболеваний в США считает достаточным и трехразовый прием препарата. Установлено, что у 57 % пациентов, страдающих рецидивирующим герпесом (РГ), в процессе лечения развивается резистентность к ацикловиру или он изначально не оказывает лечебного действия. Механизм возникновения резистентности связан со снижением активности или отсутствием вирусной тимидинкиназы, повреждением субстратной специфичности этого фермента и появлением мутаций в гене ДНК-полимеразы. В связи с тем, что биодоступность ацикловира минимальна, в течение последних ДО лет разрабатывались различные его новые аналоги. Более новыми анти- герпетическими препаратами являются валацикловир (валтрекс) и фамцикловир (пенцикловир). При создании валацикловира преследовалась цель - улучшить фармакокинетические свойства ацикловира при приеме внутрь. Валацикловир (валтрекс) по клинической эффективности в лечении острых и профилактике рецидивирующих герпесвирусных инфекций на 25-40% превосходит ацикловир. Валацикловир является особенно эффективным препаратом при лечении привычного невынашивания беременности, а также в случае профилактики генитального герпеса и цитоме- галовирусной инфекции одновременно.

Фамцикловир (Фамвир) по клинической эффективности весьма близок к валацикловиру, фамцикловир в 75—100 раз активнее валацикловира. В свою очередь валацикловир в 160 раз активнее фамцикловира, тропен к вирусной ДНК-полимеразе, что императивно обрывает процесс наращивания цепи вирусной ДНК.

Фамцикловир трансформируется в организме в активное противовирусное соединение пенцикловир, эффективное в отношении герпесвиру- сов. Пенцикловир достигает инфицированных ВПГ клеток, где превращается в трифосфат, под действием тимидинкиназы.Биодоступность фамцикловира составляет 77 %, у ацикловира 22% у валацикловира 57%.

При развитии резистентности возможно применение других противовирусных препаратов - ганцикловира (цимевена), фоскарнешау цидо- фовира или местно трифлуридина.

Ганцикловир - ациклический нуклеозид, наиболее эффективно подавляющий репликацию герпесвирусов. При цитомегаловируснохі инфекции он в 25 - 100 раз более эффективен, чем валацикловир или фамцикловир. Однако, из-за высокой гемо- и гепатотоксичности применение ганцикловира ограничено.

Список специфических противогерлетических препаратов дополнен фоскарнетом, представляющим собой конкурентный ингибитор пирофосфата и обладающий широким спектром противовирусной активности. Препарат угнетает ДНК-полимеразу герпесвирусов. Вместе с тем, необходимо отметить, что этот фосфорсодержаций препарат обладает токсичностью, что в ряде случаев ограничивает его применение.

Значительно уступают ацикловиру по своей терапевтической активности, противовирусные препараты бривуЬину рибамидилу мешисазон. На второй план отошли и ранее применяемые при герпетических инфекциях вирулицидные препараты - бонафтон, флакозид, хелипин, флоре- наль, химиопрепарат - алпизарин.

Специфическая химиотерапия герпетических поражений гениталий может включать применение других противовирусных препаратов, таких как оксолин (0,25%, 0,5%, 1%, 2 % и 3% мазь), теброфен (2%, 3%, 5% мазь), фоскарнет (3% крем), тромонтадин (1% мазь), бонафтон (0,25%, 0,5%, 1 % мазь). Эти препараты наносятся на очаги поражения 2-4 раза в день в течение 5-14 дней.

Для лечения герпетических поражений кожи и слизистых может использоваться 12.5% раствор циклоферона и также 5% линимент цик- лоферона, который наносится на пораженные участки 2-3 раза в день в течение 5-7 дней.

Интересные результаты получены при сравнительном изучении оценки эффективности двух схем применения циклоферона в терапии генитального герпеса. Первая схема включала комбинированное применение таблеток ацикловира (АЦ) и циклоферона (ЦФ). Вторая схема включала назначение таблетированной формы циклоферона (тЦФ) и 5% линимента циклоферона (лЦФ) для местного лечения. Исследование индивидуальной чувствительности клеток периферической крови показало, что в 70% случаев лейкоциты крови больных генитальным герпесом чувствительны к циклоферону, а в ходе лечения отмечалась тенденция увеличения чувствительности лейкоцитов к воздействию циклоферона.

Иммунокомпетентные клетки находятся в состоянии рециркуляции, обеспечивая реализацию иммунного ответа. Содержание в крови мононук- леаров отражает состояние активации иммунной системы, поскольку моно- нуклеарные клетки (лимфоциты) выполняют эффекторные и регуляторные функции, а гранулоциты, свидетельствуя о наличии острого процесса, уничтожают чужеродный антиген, формируя очаг воспаления. Соотношение абсолютного числа мононуклеарных клеток к гранулоцитам, оцениваемое по клеточным элементам периферической крови пациентов, отражает динамику воспалительного (инфекционного) процесса. В связи с этим была изучена картина периферической крови больных, проведена оценка соотношения мононуклеаров к гранулоцитам, а в качестве дополнительного теста оценки эффективности иммунокорригирующей терапии, рассчитан индекс стимуляции (по М.П.Бакулину). В группе больных с благоприятным течением заболевания соотношение мононуклеаров к гранулоцитам практически не отличалось от уровня здоровых лиц (колебания от 0,3 до 0,5), а в группах больных с обострением инфекции это соотношение было снижено в 1,4-1,6 раза, указывая на продолжающийся инфекционно-воспалительный процесс. Это подтверждено и при сравнительной оценке иммунокорригирующей терапии (индекс стимуляции по М.П.Бакулину). У пациентов, на фоне лечения не имевших обострения герпеса в течение 6 месяцев, суммарный индекс стимуляции составил 29,2%, а у больных с обострением герпеса в течение полугода - 15,3%.

Оценивая эффективность проведенной терапии, необходимо отметить отсутствие существенных различий при использовании двух схем лечения, что свидетельствует о высокой терапевтической эффективности циклоферона как препарата с нолифункциональной активностью. Следует отметить наличие у ацикловира известных побочных реакций, противопоказаний для применения, а также высокую кратность приема препарата (до 5 раз в сутки). Необходимо учитывать разницу в курсовой стоимости обоих лекарственных средств. Таким образом, циклоферон является препаратом выбора при лечении генитального герпеса.

При местном использовании 5% линимента циклоферона отмечена хорошая переносимость препаратов. Оценка эффективности местной терапии (табл.5.4.) проводилась на основании анализа сроков везикуля- ции, продолжительности субъективных симптомов (боли, зуда, жжения), отека и гиперемии покровов кожи и слизистых, интоксикации, сроков рецидива и ремиссии. Видно, что клиническая эффективность местного применения линимента циклоферона и виролекса сопоставимы, а субъективные симптомы (боль, зуд, жжение), признаки воспаления (отек, гиперемия) были короче на фоне лечения линиментом циклоферона, по сравнению с виролексом, и короче, чем в группе больных, получавших базовую терапию. Этот эффект линимента циклоферона связан с его противовоспалительным действием.