Специфические иммунные механизмы защиты

Иммунная система осуществляет специфическую защиту организма. Иммунная система — совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток. Существуют центральные (красный костный мозг, вилочковая железа и селезенка) и периферические органы иммунной системы (табл.

Костный мозг — источник стволовых кроветворных клеток, предшественников всех клеток крови, в том числе Т- и В-лимфоцитов. Вилочковая железа.

Тимус выполняет следующие функции:

— участие в дифференцировке Т-лимфоцитов (в том числе в выработке необходимых для этого процесса гормонов: тимозина, тимопоэтина, тимического фактора);

— выработка инсулиноподобных факторов роста;

— выработка кальцитониноподобного фактора.

Максимального развития вилочковая железа достигает в раннем детском возрасте.

Селезенка. В этом органе различают красную и белую пульпу. Белая пульпа содержит Т- и В- лимфоциты, здесь происходит синтез IgM и IgG в ответ на попадание антигена в кровь или лимфу. В красной пульпе происходит задержка моноцитов и дифференцировка их в макрофаги.

Миндалины и лимфатические узлы относят к периферическим органам иммунной системы (рис. 13-3, 13-4).

Иммунокомпетентные клетки

• Клеточный иммунный ответ обеспечивают Т-лимфоциты (тимус-зави- симые).

• Т-клетки. Пре-Т-лимфоциты из костного мозга попадают в тимус, где проходят «обучение», позитивную и негативную селекцию, дифферен- цировку. Затем они мигрируют в периферические лимфоидные зоны, где занимают Т-зависимые зоны. Т-лимфоциты — неоднородная популяцию клеток. Они различны по генетическим и функциональным особенностям. Для их систематизации предложена классификация CD (от cluster of differentiation — кластеры дифференциации), в основу которой положены различия в поверхностных дифференцировочных маркерах.

• Виды Т-клеток. В ответ на появление антигена происходит диффе- ренцировка Т-клеток либо в цитотоксические лимфоциты (CD8), либо в Т-хелперы (CD4). Первые осуществляют киллерную функцию: уничтожают клетки, несущие антиген; вторые активируют цитотоксичность макрофагов. При антигенной стимуляции происходит также образование Т-супрессоров, которые блокируют Т-хелперы.

• Гуморальный иммунный ответ обеспечивают В-лимфоциты (бурса-зави- симые, бурса — неизвестный у человека аналог бурсы Фабриция птиц, где происходит дифференцировка иммунокомпетентных клеток).

В процессе дифференцировки В-клетки проходят селекцию.

— Позитивная селекция: клетки, несущие наиболее аффинные В-кле- точные рецепторы, функционируют.

— Негативная селекция: клетки, реагирующие на антигены собственных тканей, элиминируются.

• В-клетки. После позитивной селекции В-клетки выходят из костного мозга и мигрируют в периферические лимфоидные органы (лимфатические узлы, миндалины, пейеровы бляшки), занимая в них В-клеточ- нозависимые зоны.

• Распознавание антигена. Основное различие между Т- и В-лимфоцита- ми — способ распознавания антигена. В-лимфоцит распознает антиген в натуральном виде, тогда как Т-лимфоцит распознает низкомолекулярные пептиды, образованные в результате расщепления антигена и процессируемые антигенпредставляющими (презентирующими) клетками (рис 13-5, 13-6).

• Первичный иммунный ответ. При первой встрече с антигеном происходит трансформация лимфоцитов в бластные формы и дальнейшая их пролиферация и специализация. Возрастает число лимфоцитов, «распознавших» антиген (сенсибилизированных лимфоцитов), появ-ляется два типа клеток: клетки памяти и эффекторные. Первичный иммунный ответ возникает на внедрение патогена: происходит формирование цитотоксических клеток и антител, направленных на его удаление, а также формирование клеток памяти.

— Клетки памяти — лимфоциты, переходящие в неактивное состояние, но сохраняющие информацию (память) об антигене. Они поступают в кровь и лимфу и «патрулируют» организм. При повторной встрече организма с патогеном они обеспечивают быстрый и более интенсивный ответ.

-

I

Антитела IgM, IgG, IgA, IgE

короткое время, что зависит от силы и продолжительности антигенного воздействия.

• Рецепторы лимфоцитов. Распознавание бесконечного числа антигенов происходит с помощью Т- и В-клеточных рецепторов на поверхности лимфоцитов. Разнообразие рецепторов контролируется перестройкой (реарранжировкой) генов, отвечающих за структуру антигенных рецепторов и их экспрессию на поверхности лимфоцитов (рис. 13-6).

— Т-клеточный рецептор расположен на поверхностной мембране Т-лимфоцитов. Состоит из двух полипептидных цепей, по структуре относящихся к Ig. Т-клеточный рецептор имеет один сайт для распознавания антигена. Т-клеточный рецептор распознает антигены только после их переработки (процессинга) в макрофагах. Т-лимфоциты распознают «внутренние» антигены: злокачественные клетки, внутриклеточные вирусы, патогены внутри макрофагов.

— В-клеточный рецептор состоит из молекулы поверхностного Ig, который чаще представлен IgD или IgM.

И ммуноглобулины

Иммуноглобулины — молекулы, способные распознавать антиген (рис.

В-клетки синтезируют пять классов Ig.

• Ig класса G (IgG):

— составляют 70—80% всех сывороточных Ig;

— составляют основную часть противовирусных антител, антител против грамположительных бактерий, риккетсий;

— включают антитоксины (дифтерийный, стафилококковый);

— включают антирезусные гемолизины;

— связывают комплемент в реакции антиген—антитело;

— обеспечивают иммунологическую память;

— проникают через плаценту, обеспечивают пассивный иммунитет новорожденного.

Уровень материнских IgG снижается у ребенка к 6—9 мес. Продукция собственных IgG нарастает к 1-му году до 50% уровня взрослого, а к 4—6 годам достигает его.

• Ig класса М (IgM):

— составляют 5—10% всех сывороточных Ig;

Т-клеточный

рецептор (ТКР) HLA-молекулы

			Молекула IgM

— включают антитела к грамотрицательным бактериям, часть противовирусных антител, антитоксинов, антитела против полисахаридных антигенов;

— включают гемолизины системы АВО;

— включают ревматоидный фактор, аутоантитела;

— активируют комплемент по классическому пути;

— обладают способностью к лизису клеток, агглютинации и опсони- зации антигенов;

— иммунологическую память не формируют.

Уровень IgM быстро повышается после рождения, достигая уровня взрослого к 2 годам.

• Ig класса A (IgA):

— составляют 10—15% всех сывороточных Ig;

— синтезируются плазмоцитами в слизистых оболочках дыхательных путей, кишечника, присутствуют в секретах экскреторных желез, молозиве (секреторные IgA);

— обладают бактерицидностью (секреторные);

— опсонизируют бактерии;

— активируют комплемент по альтернативному пути.

Уровень секреторных IgA у новорожденных низкий, нарастает медленно, достигает уровня взрослых к 5—6 годам.

• Ig класса D (IgD):

— составляют 0,2% всех сывороточных Ig;

— принадлежат к эмбриональному типу глобулинов;

— активируют комплемент по альтернативному пути;

— способны инактивировать вирусы.

• Ig класса Е (IgE):

— составляют 0,01% всех сывороточных Ig;

— включают реагины — антитела, запускающие аллергические реакции;

— способны к фиксации на тучных клетках и базофилах, создавая состояние сенсибилизации; повторное попадание аллергена приводит к выбросу тучными клетками и базофилами биологически активных веществ, обладающих как защитными, так и повреждающими свойствами.

Уровень IgE у новорожденных почти не определяется, достигает уровня взрослых к 12—13 годам.

Взаимодействие в иммунологических реакциях

Для осуществления иммунологических реакций необходимо взаимодействие между Т- и В-лимфоцитами. Этому способствуют:

— антигенпредставляющие клетки (моноциты/макрофаги);

— распознающие антиген молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС — от major histocompatibility complex)',

— цитокины:

- интерлейкины;

- интерфероны;

- фактор некроза опухолей;

- колониестимулирующие факторы;

- факторы роста.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости (HLA — от human leukocyte antigens) принадлежат семейству Ig, различны у каждого организма и представлены двумя классами.

• Молекулы главного комплекса гистосовместимости класса I расположены на поверхности всехядерных клеток и тромбоцитов, они необходимы для представления антигена CD8+ Т-лимфоцитам.

• Молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II расположены на поверхностной мембране клеток, участвующих в воспалении (моноцитов/макрофагов, В-лимфоцитов и других лейкоцитов) для представления антигена CD4+Т-лимфоцитам. СЦ4+Т-лимфо- циты участвуют в активации либо гуморального иммунитета, либо макрофагов и способствуют иммунному воспалению. При пересадке костного мозга Т-хелперы в составе трансплантата способствуют образованию антител против реципиента и возникновению реакции «трансплантат против хозяина».

Цитокины — факторы, активирующие пролиферацию и дифференци- ровку клеток организма. Выделяют несколько семейств цитокинов с различными функциями (табл. 13-2).

Таким образом, межклеточные взаимодействия в иммунологических реакциях возможны благодаря множеству посредников, а клеточный и гуморальный иммунитет имеют определенные различия (табл. 13-3).

Реакции гиперчувствительности

Гиперчувствительность — повышенная реактивность клеток на антигены. Классификацию реакций гиперчувствительности предложили Джелл и Кумбс. Существует четыре типа реакций. Первые три осуществляют антитела, четвертый тип — Т-лимфоциты.

• Гиперчувствительность типаї— гиперчувствительность немедленного типа (анафилаксия). Комплекс антиген—IgE связывается посредством Fc-рецепторов с мембраной тучных клеток или базофилов, что приводит

к выбросу гистамина, хемотаксических факторов, простагландинов, лей- котриенов. Вследствие дилатации сосудов и выхода плазмы из сосудов в ткани развивается быстрый отек. Время развития реакции — 5—15 мин. Возможно и быстрое исчезновение симптомов. Реакции немедленного типа: крапивница, сенная лихорадка, реакции на медикаменты.

• Гиперчувствительность типа II. Эти реакции осуществляют антитела (IgM и IgG), действие которых направлено против антигенов собственных клеток. Цитолитический процесс происходит путем фиксации комплемента к IgG или IgM. Это ведет либо к образованию цитолитического комплекса, либо к опсонизации клетки IgG и СЗЬ и поглощению ее макрофагами или нейтрофилами, либо к уничтожению путем антителозависимой цитотоксичности. Реакции типа II: резус-конфликт, гемолитическая анемия, реакция при переливании несовместимой крови.

• Гиперчувствительность типа III опосредована иммунными комплексами — комплексами IgG и IgM с антигенами. Иммунные комплексы могут фиксироваться в тканях или циркулировать в крови. В норме иммунные комплексы лизирует комплемент или их поглощают макрофаги. Активация комплемента приводит к повреждению тканей. Активные компоненты СЗа и С5а участвуют в выбросе гистамина из базофилов, а также привлекают в область концентрации иммунных комплексов нейтрофилы, секретирующие ферменты и усугубляющие повреждение тканей. Сопутствующая агрегация тромбоцитов приводит к тромбозу и некрозу тканей. К реакциям типа III относят аутоиммунные заболевания и феномен Артюса.

•Гиперчувствительность типа IV — клеточно-опосредованная реакция — гиперчувствительность замедленного типа. Развивается через 24—48 ч после внедрения антигена. Механизм реакции — взаимодействие Т-лимфоцита, сенсибилизированного ранее антигеном, с этим же антигеном. Происходит активация Т-лимфоцитов и секреция ими цитокинов. Последние увеличивают проницаемость сосудов, что приводит к проникновению лейкоцитов, моноцитов и макрофагов к месту внедрения антигена. Выделяемые ими ферменты способствуют воспалению в примыкающих к очагу тканях. К реакциям гиперчувствительности замедленного типа относят туберкулиновый тест, контактные дерматиты.