Рассеянный склероз (РС)

РС — типичное аутоиммунное заболевание полигенного (мульти­факториального) генеза. По некоторым оценкам, РС в мире болеют око­ло 1 млн человек, только в США их число достигает 350 000.

Известно, что заболевание зачастую начинается в юношеском воз­расте и патогенетически представляет собой ремитирующий аутоим­мунный процесс, направленный против белого вещества мозга, главным образом, белка миелина. Возникающие очаги воспалительного процес­са в мозге приводят к появлению очагов димиелинизации, сопровож­даются гибелью нейронов и их отростков — аксонов. Причина РС до настоящего времени остается загадочной. Вместе с тем проведенный

ГЕНЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ

• DRB1 , OPN, CD44, CD24, CCR 5del32 — гены иммунной системы

• МВР, CTLA4, ICAM1 — гены обмена миелина

• TGFB1, TNF — цитокины

• ILR4, TCR р, PTAFR — рецепторы

Аллельные комбинации генов (гаплотипы), ассоциированные с РС в России (Favorova et al., 2006)

• -509 TGFB1, C DRB*18(3), CTLA4*G

• -238TNF*B1, 308TNF*A2, CTLA4*G

Рис.

(пояснения в тексте)

сравнительно недавно анализ экспрессионных профилей многих генов в поврежденных очагах мозга больных РС с помощью микрочиповой технологии позволил впервые получить полное представление о слож­ных механизмах аутоиммунных реакций, происходящих в мозге у таких больных [714]. В частности, было установлено, что болезнь сопровож­дается существенными изменениями работы 432 генов мозга. При этом активность экспрессии 54 генов возрастает более чем в 2,5 раза.

В настоящее время считается, что РС относится к полигенным мультифакториальным заболеваниям аутоиммунного генеза. Много­численные исследования по анализу генетики РС доказывают слож­ность генетической составляющей этого заболевания [389].

Важным итогом этих исследований явилась идентификация в очагах поражения высоких концентраций мРНК гена провоспалительного белка остеопонтина (OPN), активно вырабатываемого клетками глии. Именно продукция остеопонтина не только клетками глии, но и самими нейрона­ми, провоцирует процессы воспаления и демиелинизации в ЦНС и опре­деляет тяжесть заболевания. Другой важный ген-кандидат РС — CD44, белковый продукт которого является лигандом для белка остеопонтина. Важная роль в инициации и поддержании аутоиммунного процесса от­водится цитокинам — интерлейкину-23 (IL-23), интерферону-у (INFy), фактору некроза опухоли а (TNF-а). Высокая степень ассоциации с РС показана и для гена СD24. При исследовании 242 пациентов найдена высокая степень ассоциации одного из аллелей этого гена с РС.

Достоверная ассоциация с РС отмечена и в отношении генов класса II DRB1 главного локуса гистосовместимости HLA [389]. В обширных исследованиях, проведенных по схеме случай-контроль, установлена четкая ассоциация между РС и гаплотипом DRB1*1501/DQA1*0102/ DQB1*0602 -DQB1 [489, 537].

Исследования отечественных авторов подтверждают ассоциацию РС с генами DRB1*5(2) и TNFA и свидетельствуют о наличии в HLA- локусе двух независимых ДНК-маркеров РС [280, 771]. Установлена устойчивая ассоциация РС с различными сочетаниями генов класса DRB1* и других: TCRfi, TGFB1, CTLA4, ICAM-1, ILR4, а также с делеци- онной формой CCR5del32 и гена основного белка миелина (МВР) [615]. Выявлены неслучайные комбинации нескольких аллелей разных генов, ассоциированных с РС. В частности, устойчивые ассоциации с РС от­мечены для нескольких аллельных вариантов трех генов -509TGFB1*C, DRB1*18(3), CTLA4*G и -238TNF*B1, -308TNF*A2, CTLA4*G [767].

Имеющиеся данные свидетельствуют о сложности генной сети РС. Реальными генами-кандидатами, аллели которых или их сочетания предрасполагают к РС, являются гены главного локуса гистосовмести­мости HLA DRB1, а также цитокинов TGFB1, TNF, ILR4 и гены-модуля­торы иммунного ответа CD44, CD24, OPN.