<<
>>

Наследственная тромбофилия

Введение

Несмотря на значительные успехи современной медицины в изуче­нии процессов гемостаза, тромбофилия, то есть склонность к повышен­ной коагуляции и формированию тромбов, по-прежнему представляет собой глобальную медико-социальную проблему, являясь основной при­чиной смертности и инвалидизации во многих развитых странах мира.

Так, частота венозных тромбозов в общей популяции, согласно мировым данным, составляет 1-2 случая на 1 000 населения ежегодно [155].

В настоящее время хорошо известны различные формы тромбо­филии, выявлена наследственная составляющая заболевания, установ­лены причины заболевания на молекулярном уровне, найдены гены, изменения в которых приводят к наследственным формам патологии, разработаны различные методы диагностики тромбофилии (иммуно­ферментные, ДНК-диагностика), накапливается все больше данных о важной роли тромбофилии в патогенезе многих заболеваний. Вместе с тем до сих пор не выяснена роль определенных форм тромбофилий в возникновении тромбоэмболических заболеваний, неясно значение генетических дефектов системы гемостаза в формировании тех или иных осложнений.

Остаются актуальными вопросы терапии и профи­лактики данной патологии, поскольку, несмотря на сходные клини­ческие проявления, разные виды тромбофилии требуют применения совершенно разных методов профилактики и лечения.

В данной главе рассмотрены наследственные формы тромбофилии, обобщены данные о генетических факторах, контролирующих систему гемостаза.

6.6.4.1. Тромбофилия

Тромбофилия (thrombophilia, от греч.: thrombos — пробка, закупорка, тромб и philia—любовь, склонность) — повышенная склонность к тромбо­образованию вследствие генетических или приобретенных дефектов сис­темы гемостаза — играет важную роль в патогенезе многих сердечно­сосудистых заболеваний. Артериальные и венозные тромбозы могут быть причиной инфаркта миокарда (ИМ), эмболии сосудов легких, тромбозов глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), ишеми­ческой болезни сердца (ИБС), инсультов и др.

[7, 99]. Исследования по­следних лет показали, что наряду с повышенным риском тромбозов и тромбоэмболий наличие тромбофилии может быть сопряжено с повы­шенным риском развития акушерских и гинекологических осложнений, таких как привычное невынашивание, гестозы, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного развития, преждевременная отслойка плаценты, повторные неудачи экстракорпорального оплодо­творения (ЭКО) и др. [26, 135, 178, 206]. Вовлеченность тромбофилии в патогенез столь разнообразных заболеваний является основанием для ее исследования и поисков причин повышенного тромбообразования.

Условно тромбофилии подразделяют на наследственные (гене­тически обусловленные) и приобретенные, то есть возникающие как осложнения основного заболевания (антифосфолипидный синдром, злокачественные новообразования). Они отличаются друг от друга по этиологии, характеру патофизиологических нарушений гемостаза, ос­ложнениям и прогнозу. Так, риск тромбозов значительно увеличивается при наличии дополнительных провоцирующих факторов, таких как хи­рургические операции, использование гормональных контрацептивов, различные заболевания (ожирение, сахарный диабет, онкологические заболевания), а также беременность и роды [7, 99, 206].

6.6.4.2. Формирование представлений о тромбофилии

Достижения в области медицины, биохимии и молекулярной гене­тики за последние 30-40 лет способствовали значительному прогрессу в решении проблемы тромбофилии. К известным со времен Р. Вирхова факторам тромбоза (замедление тока крови, нарушение целостности сосудистой стенки и усиление процессов свертывания крови) была до­бавлена наследственная причина этого тяжелого осложнения. В 1965 году норвежский исследователь О. Эгерберг описал семью, у членов которой была склонность к возникновению венозных тромбозов в мо­лодом возрасте. Эта тенденция передавалась по наследству и была свя­зана со сниженным уровнем антитромбина III. В 1968-1970 годах вен­герский исследователь Г. Шаш установил, что развитие тромбофилии возможно не только вследствие изменения уровня антитромбина III, но и в результате изменения структуры молекулы антитромбина.

Дальнейшие исследования показали, что более 250 различных мутаций в гене ан­титромбина ассоциированы с риском развития тромбофилии [54, 193].

Вторая возможная причина тромбофилии была установлена только в 1981 году американским ученым Дж. Гриффином, который описал дефицит протеина С. Чуть позже в 1983 году голландцем А. Брокманом было показано, что дефицит протеина С наследуется по аутосомно-до- минантному типу. Выявление новой формы наследственной тромбо­филии свидетельствовало о полигенном характере заболевания, что было подтверждено последующими исследованиями. Так, Ч. Эсмон и П. Комп в 1984 году описали наследственную предрасположеность к тромбозам вследствие дефекта протеина С [538].

Настоящим прорывом в понимании молекулярных механизмов тромбофилии было открытие устойчивости к активированному про­теину С. В 1993 году шведский ученый Б. Дальбек описал семейную тромбофилию, причиной которой была неспособность крови реагиро­вать на активированный протеин С. Затем Р. М. Бертина в университе­те г. Лейдена выявил молекулярную основу этого феномена — Лейден­скую мутацию G1691A в гене фактора 5. Тромбофилия, обусловленная данным генетическим дефектом, получила название «резистентность к активированному протеину С» [54].

Первые работы по изучению генетического риска тромбоза были связаны с идентификацией мутаций, приводящих к снижению кон­центрации или функции коагуляционных белков. Последующие ис­следования показали, что повышенный уровень белков в крови также может быть фактором риска образования тромбозов. В 1996 году гол­ландские ученые сообщили об открытии мутации гена, ответствен­ного за формирование молекулы протромбина. Наличие аденина в положении 20210 нуклеотидной последовательности, обусловливаю­щей наличие такого мутированного протромбина, может приводить к увеличению содержания белка в крови почти на 25 % и повышать риск развития тромбофилических осложнений [538].

Впоследствии были идентифицированы генетические дефекты всех звеньев системы гемостаза [135].

Было показано, что тромбофилия может быть обусловлена мутациями в генах, кодирующих коагуляционные фак­торы, нарушениями в генах антикоагулянтной и фибринолитической сис­тем, гликопротеинов тромбоцитарных рецепторов.

Несмотря на то что ключевая роль системы гемостаза в поддержа­нии жидкого состояния крови предопределила изначально повышенный интерес к изучению факторов, участвующих в процессах коагуляции и фибринолиза, было обнаружено, что в формировании тромбофилии важную роль могут играть генетические дефекты и других метаболи­ческих систем. Так, в 1995 году C. Falcon и P. Mannucci, M. den Heijer и H. Blom, а затем и многие другие показали, что гипергомоцистеинемия повышает склонность к развитию тромбоза в 2,5 раза [82].

6.6.4.3. Система гемостаза

Система гемостаза представляет собой совокупность биохимичес­ких процессов, обеспечивающих сохранение жидкого состояния крови, поддержание ее нормальных реологических свойств, предупреждение и остановку кровотечений. В системе гемостаза принимают участие факторы свертывающей, естественной антикоагулянтной и фибри­нолитической систем крови. При повреждении сосудов активируется свертывающая система крови. В физиологических условиях прокоа­гуляционные и противосвертывающие процессы в системе гемостаза уравновешены, что обеспечивает жидкое состояние крови, то есть ее нормальные реологические свойства. Смещение равновесия в системе гемостаза вследствие эндогенных или экзогенных факторов может при­водить или к гемофилии, или, наоборот, к повышенному тромбообразо­ванию, то есть к тромбофилии.

6.6.4.З.1. Свертывающая система

Основной функцией свертывающей системы крови является останов­ка кровотечений при повреждении сосудов. По современным представ­лениям, в остановке кровотечения участвуют 2 механизма: клеточный (сосудисто-тромбоцитарный) и плазменный (коагуляционный).

Сосудисто-тромбоцитарный, или первичный, гемостаз обеспечи­вает остановку кровотечения из сосудов диаметром менее 100 мкм (капил­ляры, посткапиллярные венулы и артериолы).

Остановка кровотечения обеспечивается за счет сужения сосудов (спазмом) и их закупорки агрега­тами тромбоцитов. При повреждении стенки сосудов обнажается субэн­дотелиальный слой, обладающий тромбогенными свойствами, он содер­жит ряд молекул (фактор Виллебранда, фибронектин, ламинин, коллаген и др.), которые способствуют адгезии и агрегации тромбоцитов. Степень адгезии и агрегации тромбоцитов зависит от присутствия на их мембранах рецепторных гликопротеинов ^Р1Ь, GP2b, GP1a и GP3a). Гликопротеин GP1b связывает фактор Виллебранда, GP1A вместе с GP2A формирует ре­цептор для коллагена, обеспечивая адгезию тромбоцитов к субэндотелию. Гликопротеин GP3A вместе с GP2B в составе рецептора обеспечивает взаимодействие тромбоцитов с фибриногеном, что приводит к агрегации тромбоцитов и формированию тромба (первичная пробка). Повышение склонности тромбоцитов к агрегации вследствие тех или иных причин мо­жет приводить к увеличению риска возникновения тромбозов.

При повреждении крупных кровеносных сосудов (артерий, вен, арте- риол), особенно с достаточно высоким кровяным давлением, взаимодейс­твие сосудов и тромбоцитов не в состоянии обеспечить надежный гемостаз. В подобных случаях ведущую роль в обеспечении остановки кровотечения выполняет система гемокоагуляции (коагуляционный каскад), при­водящая в конечном счете к образованию плотного фибринового сгустка (рис. 6.6.26). Тромбоциты являются связующим звеном этих механизмов. Они формируют первичную пробку и обеспечивают сопряжение обоих механизмов гемостаза. Фосфолипидные мембраны тромбоцитов пред­ставляют собой каталитическую поверхность для сборки ферментативных комплексов каскада коагуляции. Ферменты коагуляционного каскада при­надлежат к семейству сериновых протеаз и присутствуют в плазме в виде зимогенов (неактивных предшественников). В результате ограниченного протеолиза они активируются до функционально активных форм.

При гемокоагуляции происходит ферментативное превращение рас­творимого белка фибриногена ^1) при участии тромбина ^2а) в нерас­творимый фибриновый полимер.

Тромбин расщепляет фибриноген с образованием мономеров фибрина, которые полимеризуются и связыва­ются друг с другом, формируя стабильный сгусток (тромб). В процессе активации тромбина можно выделить две стадии. На первой в резуль­тате инициации внешнего и/или внутреннего путей свертывания крови происходит активация F10. На второй стадии с участием активирован­ного фактора F10 ^10а) и фактора F5, выполняющего вспомогательную кофакторную функцию, формируется протромбиназный комплекс (F10a+F5a+Ca2++фосфолипиды), который, в свою очередь, осуществляет эффективное превращение протромбина в тромбин. Условием образова­ния высокоактивного протромбиназного комплекса является ограничен­ный протеолиз фактора 5 с превращением его в фактор F5а под действием фактора F10а, а далее и тромбина. По механизму обратной связи тром­бин активирует кофакторы F8 и F5, чем значительно усиливает механизм

свертывания. Увеличение содержания коагуляционных факторов в крови под воздействием внешней среды или вследствие генетических поломок может приводить к усилению каскада коагуляции, сдвигу равновесия в системе гемостаза в сторону тромбообразования.

6.6.4.3.2. Естественная антикоагулянтная система

Реакции коагуляционного каскада уравновешиваются естествен­ной антикоагулянтной системой, играющей ключевую роль в ограниче­нии процесса свертывания местом повреждения, в сохранении крови в жидком состоянии и предупреждении внутрисосудистого свертывания крови. Функционирование системы определяется наличием в плазме противосвертывающих веществ, или естественных антикоагулянтов (ан­титромбин III, гепарин, протеины С и S, ингибитор тканевого пути свер­тывания — TFPI, тромбомодулин и др). Антитромбин III — плазменный протеин, ингибирующий активность сериновых протеаз внутреннего и внешнего путей свертывания. Его действие усиливается в присутствии эндогенного сульфатированного глюкозамингликана — гепарина. Ан­титромбин III принимает участие в инактивации тромбина, факторов F9а, F10а и F11а. Тромбомодулин, расположенный на внутренней стен­ке кровеносных сосудов, инактивирует тромбин. Плазменные кофакто­ры свертывания — F8а и F5а факторы — инактивируются в результате расщепления их естественным антикоагулянтом протеином С, актива­ция которого тромбином в присутствии тромбомодулина, связанного с эндотелиальными клетками, значительно ускоряется протеином S, дей­ствующим как кофактор. В результате снижается стабильность протром- биназного комплекса и уменьшается скорость образования тромбина. Снижение активности физиологических антикоагулянтов, необходимых для поддержания циркулирующей крови в жидком состоянии, может быть причиной повышенного тромбообразования.

6.6.4.3.3. Фибринолиз

В ответ на образование фибриновых нитей при свертывании крови включается система фибринолиза, задачей которого является лизис об­разовавшегося кровяного сгустка под действием плазмина — сериновой протеиназы плазмы крови. Плазмин образуется в результате энзимати­ческих реакций из плазминогена. Плазминоген может активироваться F11а и F12а, а также протеиназами различных тканей, например акти­ватором плазминогена из почек (урокиназой) и тканевым активатором

Гены факторов свертывания крови: F5, FGB, F2, F7, F8 F9, F12, F13, F11

Гены естественных антикоагулянтов: AT3, PC, PS, тромбомодулина, HCII

Гены Факторов, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции:

МГИЕЯ, ЫОЭЗ, АРОЕ

плазминогена (ТАП) из эндотелия сосудов. Протеолитическая актив­ность ТАП и урокиназы регулируется специфическими ингибиторами протеаз, а именно ингибиторами активатора плазминогена типов 1 и 2 (РА11, 2). Фибринолитическая активность крови во многом определяется соотношением активаторов и ингибиторов фибринолиза. При ускоре­нии свертывания крови и/или ослаблении фибринолиза создаются бла­гоприятные условия для развития тромбозов [7, 538].

6.6.4.4. Гены наследственной тромбофилии К настоящему времени уже выявлен целый ряд генетических из­менений, напрямую или опосредованно влияющих на функциональ­ное состояние системы гемостаза и обусловливающих склонность к повышенному тромбообразованию, на основании которых можно пос­троить генную сеть для тромбофилии (рис. 6.6.27). В нее можно вклю­чить гены системы гемостаза (гены факторов свертывания крови и тромбоцитарных рецепторов, гены фибринолитического звена гемос­таза и естественных антикоагулянтов) (табл. 6.6.14), гены компонентов ренин-ангиотензиновой системы (см. раздел 6.5), гены факторов, во­влеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции (рис. 6.6.27).

Наиболее значимым и часто встречающимся наследственным де­фектом, приводящим к тромбофилии, является Лейденская мутация

Таблица 6.6.14

Гены наследственной тромбофилии

Ген Белковый продукт Мутация/

Полиморфизм

Частота встре­чаемости в популяции, % OMIM
F5 Коагуляционный фактор 5 169Ш>А (Arg506Gln), мутация Лейден 3-7 227400
F2 Коагуляционный фактор 2/ Протромбин 20210G>A в З’-концевой некодирующей части гена 1-3 176930
FGB Р-фибриноген G>A в -455 положении промоторной области гена 20-30 134830
F7 Коагуляционный фактор 7 10976G>A (Arg353Gln) 14-16 227500
PAI1 Ингибитор актива­тора плазминогена 1-го типа 5G>4G в -675 положении промоторной области гена 50-60 173360
PLAT Тканевой активатор плазминогена 1^-полиморфизм 50-60 173370
ITGB3 Гликопротеин 3а ^Р3А) 1565Т>С (ЬеиЗЗРго), РЬА1/РЬА2 10-15 173470
ITGA2 Гликопротеин 1а ^Р1А) 807С>Т 40 192974
MTHFR Метилентетрагид­

рофолатредуктаза

677С>Т 20-40 607093

фактора 5 (1691G>A) [135, 561]. Следствием Лейденской мутации фактора 5 является повреждение системы протеина С. Замена гуани­на на аденин в положении 1691 в гене фактора 5 приводит к замене аминокислоты аргинина на глютамин в положении 506 (Arg506Gln), соответствующем главному сайту специфического расщепления фак­тора 5, осуществляемого активированным протеином С (АРС). В ре­зультате мутации замедляется деградация фактора 5 а, стабилизиру­ется протромбиназный комплекс, отмечается увеличение скорости образования тромбина, вследствие чего могут усиливаться прокоагу­ляционные свойства крови, развиться резистентность к АРС. Прокоа­гуляционное действие фактора 5 Лейден может быть усилено за счет активации ингибитора фибринолиза (TAFI) тромбином. Кроме того, выступая в роли кофактора при расщеплении фактора 8 ^8а) в реак­ции с АРС, фактор 5 в случае Лейденской мутации может замедлять деградацию F8а [135, 206].

В развитии тромбофилии также важную роль может играть му­тация в гене протромбина (20210G>A) [561]. Мутация протромбина 20210G>A локализована в З’-концевой нетранслируемой области гена протромбина. Механизм прокоагулянтного действия данной мутации вероятно, связан с усилением синтеза протромбина у носителей аллеля 20210A вследствие увеличения стабильности мРНК фактора 2 и/или по­вышения эффективности ее трансляции. В результате мутации проис­ходит смещение равновесия в системе гемостаза в сторону образования тромбина и усиления свертывания крови [112, 135].

Наследственные формы тромбофилии могут быть также ассоци­ированы с мутациями генов, кодирующих субъединицы фибриногена, а именно с полиморфизмом -4550>А в 5’-промоторной области гена, кодирующем Р-субъединицу фибриногена [135, 538]. Предполагается, что протромботический эффект данного полиморфизма обусловлен разными уровнями синтеза фибриногена у носителей аллелей -4550 и -455А. Показано, что полиморфизм -4550>А является независимым предиктором повышенного уровня фибриногена, что связано с актив­ной экспрессией аллеля -455А. Кроме того, данный аллель в большей степени по сравнению с аллелем -4550 активируется интерлейкином-6 и, возможно, другими медиаторами иммунного ответа [561].

В последние годы особое внимание уделяется еще одному коагу­ляционному фактору F7. В гене Я7 уже выявлен целый ряд изменений, большинство из которых носят протективный характер и ассоцииро­ваны со снижением активности F7 и его содержания в крови. Поли­морфизм в гене Я7 109760>А (А^(Я)3530Ы^)) может обусловливать замедленную активацию факторов 9 и 10, ослабление коагуляционно­го каскада и в конечном счете приводить к сниженному риску разви­тия тромбозов вследствие снижения концентрации и активности F7 в крови у носителей аллеля А. Наличие аденина в гетерозиготном состо­янии вызывает снижение концентрации и активности F7 в крови при­мерно на 25 %, а в гомозиготном — примерно на 50 % по сравнению с носителями «дикого» аллеля О [741].

Наряду с нарушениями коагуляционной системы гемостаза, к тром­бофилии приводят и мутации генов факторов фибринолитической систе­мы. Одной из причин снижения фибринолитической активности крови является 5G>4G полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа в -675 положении от стартовой точки промотора (-675 5G>4G) [54, 206]. Гиперкоагуляция у носителей генотипа 4G/4G, вероятно, обус­ловлена повышением уровня ингибитора активатора плазминогена (PAI1). В экспериментах на культуре клеток HepG2 показано, что продукт аллеля 4G может связываться только с активатором транскрипции, что приводит к увеличению синтеза PAI1, тогда как продукт аллеля 5G связывается как с активатором, так и супрессором. Следствием этого является низкий уро­вень транскрипции при 5G-генотипе [765]. Другое изменение работы дан­ной системы связано с наличием инсерции (аллель I) Alu-повтора длиной 311 п. н. в 8 интроне гена PLAT. Инсерционно-делеционный полиморф­ный вариант этого гена ассоциирован с риском сосудистых осложнений у больных со стенокардией и с атеросклерозом, а также с ишемической болезнью сердца и различными тромбоэмболиями.

Еще одной причиной тромбофилии являются дефекты генов гли­копротеинов тромбоцитарных рецепторов. Среди них особое внимание уделяют полиморфизму генов гликопротеинов GP3a 1565Т>С (PLA1/ PLA2) и GPIA 807С>Т. Замена тимина на цитозин в экзоне 2 гена GP3a в положении 1565 приводит к замене лейцина на пролин в гликопроте­ине GP3a в позиции 33 (Leu33Pro), что сказывается на агрегационных свойствах тромбоцитов вследствие конформационного изменения N-терминальной дисульфидной петли GP3a, участвующей в связыва­нии фибриногена [753]. Замена цитозина на тимин в положении 807 в гене, кодирующем GP1A, может приводить к увеличению плотности рецепторов GP1A/GP2A к коллагену на поверхности тромбоцитов и, таким образом, вызывать усиление адгезии тромбоцитов к эндотелию у носителей аллеля T и повышать риск тромбозов [112].

Кроме мутаций факторов свертывающей и противосвертывающей систем в качестве одной из причин развития тромбофилии также рас­сматривают гипергомоцистеинемию, причиной которой могут быть му­тации гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). К настояще­му времени в гене MTHFR выявлено 9 мутаций. Наиболее изученной является мутация 677С>Т, связанная с заменой аланина на валин и при­водящая к образованию термолабильной формы фермента со снижен­ной на 50 % энзиматической активностью. Нарушение метилирования гомоцистеина при переходе его в метионин приводит к повышению его уровня в крови и развитию легкой или умеренной гипергомоцистеине- мии. Протромботический эффект гипергомоцистеинемии обусловлен токсическим действием гомоцистеина на эндотелий сосудов, в результа­те которого повышается прокоагулянтный потенциал эндотелиальных клеток. При гипергомоцистеинемии может возникать резистентность к активированному протеину C вследствие ковалентного соединения гомоцистеина с активированным фактором 5 [495, 538].

6.6.4.5. Особенности клинического проявления

наследственных форм тромбофилии

Многочисленные исследования наследственной тромбофилии показали большие различия в частоте встречаемости отдельных форм тромбофилии в популяции, их разный вклад в риск развития тромбо­зов, в формирование осложнений. Установлена роль других экзоген­ных и эндогенных факторов в манифестации генетических дефектов системы гемостаза, приводящих к тромбофилии. Важным направ­лением в исследовании тромбофилии является изучение тромбофи- лических состояний у беременных женщин и влияние нарушений системы гемостаза на риск тромбозов и тромбоэмболий во время бе­ременности, родов и послеродовом периоде, в участии тех или иных генетических форм тромбофилии в развитии акушерских и гинеколо­гических осложнений [178, 206].

Наиболее изученной и значимой является наследственная форма тромбофилии, связанная с мутацией фактора 5, называемая Лейден­ской. Данную мутацию выявляют у 20-40 % больных с венозными тромбозами и тромбоэмболиями. Находясь в гетерозиготном состоя­нии, Лейденская мутация сопряжена с 3-7-кратным увеличением риска тромбообразования, в гомозиготном состоянии этот риск повышен в 80 -100 раз. Мутация отмечена у 60 % женщин с тромбозами во время беременности и послеродовом периоде. Риск тромботических проявле­ний у носителей Лейденской мутации может возрастать при наличии ряда таких провоцирующих факторов, как хирургические вмешательс­тва, длительная иммобилизация, травмы, у женщин — прием оральных контрацептивов или гормонзаместительная терапия. В последние годы в литературе появились сообщения об ассоциации Лейденской мута­ции с такими акушерскими осложнениями, как синдром потери плода, преэклампсия, HELLP-синдром (Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Выявлены популяционные различия в частоте встречае­мости мутации фактора 5. В Европе ее частота колеблется от 2 до 6 0%, причем мутация чаще встречается среди жителей Северной Европы, тогда как у жителей Средиземноморья она обнаруживается реже. В по­пуляциях коренных жителей Азии, Африки, Австралии и Америки она практически не встречается [538].

Большой практический интерес представляет мутация протромбина 20210G>A. Риск развития тромбозов у носителей данной мутации возрас­тает в 2-5 раз. В гетерозиготном состоянии мутация встречается у 2,3 % людей в общей популяции и у 6,2 % больных с венозными тромбозами. У беременных риск венозной тромбоэмболии значительно возрастает при наличии этой мутации, при этом наблюдается высокий риск тромбозов не только в периферических венах и венах головного мозга, но и в арте­риях, что приводит к развитию ишемических инсультов и ИБС. Аллель 20210А обнаружен у 7,8 % женщин с потерей плода. Показана ассоциация данной мутации с задержкой развития плода, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. Многочисленные исследования по­казали, что в Европе частота мутации находится в диапазоне от 0,7 до 4 %. Она наиболее распространена среди жителей Южной Европы, где встре­чается почти в 2 раза чаще, чем среди жителей Северной Европы. В попу­ляциях коренных жителей Азии и Африки мутация 20210G>A, так же как и мутация фактора 5 Лейден, практически не встречается [112].

В ряде исследований показана ассоциация полиморфизма 455G>A в гене Р-субъединицы фибриногена с развитием тромбофилических осложнений. Большая часть исследований данного полиморфизма пос­вящена изучению его роли в развитии артериального тромбоза. Аллель -455А в гомозиготном состоянии встречается у 5-10 % лиц европеоид­ной расы. Замена -4550>А является фактором риска периферического и коронарного атеротромбоза, а также ассоциирована со степенью атеро­склеротического поражения сосудов. При дисфибриногенемии возраста­ет риск тромбозов, невынашивания беременности, тромбоэмболических осложнений в родах и послеродовом периоде (см. раздел 6.6.2) [52].

В последние годы особое внимание уделяется изучению полимор­физма гена П 109760>А (А^(Я)35301п^)). Наличие «дикого» аллеля С в гомозиготном состоянии является дополнительным фактором риска разви­тия тромботических осложнений и акушерских патологий (остановка раз­вития беременности на малых сроках, задержка внутриутробного развития плода, гипотрофия плода, фетоплацентарная недостаточность, аномалии внутриутробного развития плода, неудачные попытки ЭКО). Наличие ал­леля А значительно снижает риск возникновения ИМ, гипертонической болезни, атеросклероза и неблагоприятного исхода беременности.

Исследования полиморфизма -675 5G>4G РА11 показали, что аллель -67540 ассоциируется с высокой частотой венозных и ар­териальных тромбозов, с повышенным риском возникновения ИМ [756]. Наличие аллеля -67540 отмечено при многих осложнениях беременности — бесплодие, ранние преэмбриональные и эмбрио­нальные потери, гестозы и неудачи ЭКО [135, 206, 561].

Интенсивно исследуется полиморфизм генов тромбоцитарных ре­цепторов 0Р3а 1565Т>С (РЬА1/РЬА2) и 0Р1А 807С>Т и связь этих из­менений с повышенным риском развития тромбозов и их осложнений. Установлено, что «дефектный» аллель РЬА2 может быть причиной ге­нетической предрасположенности к целому ряду сердечно-сосудистых заболеваний, в числе которых ИМ, ИБС, коронарный атеросклероз, ве­нозные и артериальные тромбозы, наследственная тромбостения Гланц- манна, а также к таким акушерским осложнениям, как поздний гестоз и задержка развития плода [8, 565, 659]. Наличие аллеля 807Т ассоцииро­вано с повышенным риском развития ранних артериальных тромбозов, ИМ, ишемического инсульта, среди акушерских осложнений возможна фетоплацентарная недостаточность. Популяционная частота аллеля РЬА1 гена 0Р3а для населения Европы составляет, по разным данным, 85-90 %, а аллель РЬА2 встречается с частотой 10-15 %>. У африканского населения частота аллеля РЬА2 снижается до 5-8 %>. Он практически не встречается в азиатских популяциях. Частота аллеля 807Тгена 0Р1А в европейской по­пуляции, по разным оценкам, составляет примерно 40 % [112].

Риск развития венозных и артериальных тромбозов значительно увеличивается при гипергомоцистеинемии, наличие которой чаще все­го обусловлено дефицитом фермента 5,10-метилентетрагидрофолатре- дуктазы, что и определяет повышенный интерес к мутации 677С>Т в гене MTH.FR. Среди населения Европы частота генотипа 677ТТ состав­ляет 5-15 %. У больных с венозными и артериальными тромбозами его встречаемость, по одним данным, достигает 20 % и более. Согласно другим авторам, не отмечается существенной разницы частот генотипа 677ТТ у здоровых индивидов и у больных с тромбофилией [112, 538]. Установлено, что гомозиготная форма мутации 677С>Т MTHFR может способствовать развитию многих осложнений беременности, таких как гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плацен­ты, внутриутробная задержка развития плода, синдром потери плода, увеличение риска развития гипертензии при беременности и рождения ребенка с дефектом невральной трубки [135, 178, 206].

Одним из важных направлений в изучении наследственной тром­бофилии является исследование ее комбинированных форм. В общей популяции они встречаются у 5 % населения. Их наличие на 70-80 % повышает риск развития тромбозов и осложнений беременности. Присутствие сразу двух мутаций (фактор 5 Лейден и протромбин 202100>Л) увеличивает риск тромбоза в несколько раз по сравнению с носителями изолированных мутаций. Сочетание гипергомоцисте- инемии и других форм тромбофилии также значительно повышает риск развития тромбозов. При наличии мутации фактора 5 Лейден и гипергомоцистеинемии риск тромбоза увеличивается в 10-20 раз. Отмечено, что комбинированные формы тромбофилии увеличивают риск потери плода, задержку развития плода, вероятность преждевре­менной отслойки нормально расположенной плаценты, развития гес- тоза, бесплодия. В частности, комбинированные формы тромбофилии были выявлены у 15 % беременных с тяжелым гестозом [178, 206].

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Наследственная тромбофилия:

  1. ТРОМБОФИЛИЯ  
  2. (G11.8) Другие наследственные атаксии. (G11.9) Наследственная атаксия, неуточнённая
  3. Наследственная причина.
  4. БОЛЕЗНИ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
  5. Несколько слов о наследственности
  6. (G11.4) Наследственная спастическая параплегия
  7. (G11) Наследственные атаксии
  8. 6. Наследственный фактор — родовые программы.
  9. (G12.1) Другие наследственные спинальные мышечные атрофии
  10. "Наследственность"- краеугольный камень здоровья."
  11. БОЛЕЗНЬ РАНДЮ-ОСЛЕРА
  12. АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
  13. ПРЕДТРОМБОТИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ
  14. ГИПЕРУРИКЕМИЯ
  15. Группа высокого риска ТЭЛА
  16. Источник ТЭЛА и факторы риска
  17. ФЕРМЕНТОПАТИИ (энзимопатии
  18. БОЛЕЗНИ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ
  19. ДОМИНАНТНОСТЬ
  20. ОСТЕОХОНДРОДИСПЛАЗИЯ