<<
>>

МУТАЦИИ И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ

Как уже упоминалось (см. главу 1), мутациями называют лю­бые изменения (альтерации) в последовательностях ДНК. Мутации могут быть функционально молчащими («нейтральными»), если они не затрагивают структуру самого гена, его регуляторных последова­тельностей или приводят к таким заменам нуклеотидов, при которых в конечном полипептиде сохраняется та же аминокислота.

Последнее может быть результатом «вырожденности» генетического кода: каждая аминокислота кодируется несколькими разными триплетами, поэтому замена одного из трех нуклеотидов в кодоне не всегда ведет к замене аминокислоты в белке [86].

Наиболее частым вариантом спонтанных мутаций являются одно­нуклеотидные замены — SNP (см. главу 1), которые встречаются в ДНК примерно каждые 200-300 пар оснований. Точную локализацию опре­деленного SNP на геномной карте можно установить путем амплифика­ции фрагмента ДНК, содержащего сайт SNP, при помощи полимераз­ной цепной реакции (ПЦР) с последующей обработкой амплификата специальными рестрикционными ферментами — эндонуклеазами.

Последние представляют собой ферменты бактериального происхож­дения, специфические узнающие короткие фрагменты ДНК (4-8 п. о.). В зависимости от наличия или отсутствия нужного БОТ выбранная эндонуклеаза будет или не будет разрезать ДНК в месте локализации SNP, что можно определить на электрофореграмме [87].

Важно, однако, напомнить, что разница между мутациями и гене­тическим полиморфизмом (ГП) весьма относительна (см. главу 1). «Различия между мутациями и ГП скорее количественные, чем качест­венные», — утверждает известный авторитет в области популяционной генетики профессор Стэнфордского университета (США) Л. Кавалли- Сфорца (Ь. Ь. СауаШ-БОэгеа). Разница в том, что, в отличие от мутаций, ГП обычно встречается чаще и может присутствовать у значительной части популяции — более 1 %.

Нередко, однако, даже мутации, прак­тически полностью выключающие отдельные гены, то есть блоки­рующие их экспрессию, в популяции встречаются чаще, чем у 1 % населения. Так, известно, что почти половина населения белой расы не имеет одного из ферментов детоксикации ксенобиотиков — глюта- тион-Б-трансферазы вследствие наличия протяженной делеции в гене GSTM1 (см. главу 5). Эта мутация, равно как и мутация второго гена фазы 2 детоксикации GSTT1 (популяционная частота «нулевых» гено­типов 0/0 составляет около 20 0%), рассматривается как ГП, отчасти в связи с тем, что они непосредственно не вызывают каких-либо наслед­ственных заболеваний, хотя и ассоциированы со многими мультифак­торными болезнями (см. главу 5).

Мутации, вызывающие наиболее распространенные наследс­твенные заболевания, встречаются сравнительно редко. Их частота обычно не превышает 1 % [786]. Например, популяционные частоты мутаций, ответственных за такие генные болезни, как гемофилия А, миодистрофия Дюшенна или фенилкетонурия, значительно ниже 1 на 2-5 тысяч индивидов. Вместе с тем 10-20 % представителей белой расы Западной Европы и около 2 % жителей России являются гетеро­зиготными носителями мутаций гена муковисцидоза (CFTR) и, пре­жде всего, мутации ёеШ508. На долю этой одной мутации приходится почти 60-70 % всех мутаций гена CFTR у больных муковсицидозом в Западной Европе [464] и 45-50 % — в России [104]. Популяционная частота гетерозиготных носителей мутации ёеШ508 составляет около 2-5 %, что формально позволяет отнести эту тяжелую мутацию к чис­лу ГП. Аналогично обстоит дело и со многими другими эндемичными мутациями, например, с мутациями глобиновых генов у больных сер­повидно-клеточной анемией [80].

Другое, еще менее очевидное отличие мутаций от ГП относится к их влиянию на функции гена. Обычно ГП не нарушают экспрессии генов, но приводят к появлению белков с несколько измененными физико-хи­мическими свойствами. Примером тому могут быть изоферменты, из­вестные в настоящее время для многих белков [121].

Напротив, мутации, как правило, выключают работу гена, ведут к значительному снижению синтеза его белкового продукта («минус эффект») или к его избытку («плюс эффект»), или к появлению аномального белка, следствием чего являются те или иные моногенные болезни [58]. В отличие от ГП, фено­типический эффект большинства известных мутаций проявляется доста­точно четко в виде той или иной наследственной болезни.

Важно отметить, что, по крайней мере, некоторые ГП, особенно расположенные в экзонах или в регуляторных последовательностях (промоторы, энхансеры и пр.) [191], отнюдь не являются функциональ­но нейтральными и могут неблагоприятно сказываться на функциях белковых продуктов соответствующих полиморфных вариантов гена. В типичном случае внутригенные БОТ могут приводить к изменению генетического кода и, как следствие этого, к замене в полипептидной цепочке одной аминокислоты. Как правило, новый белковый продукт такого гена выполняет свои функции хуже исходной формы (аллеля «дикого типа»), что на фоне меняющихся внешних условий может спо­собствовать развитию различных заболеваний.

Таким образом, генетический полиморфизм и мутации суть явле­ния одного порядка. Грань между этими понятиями весьма условная, как зачастую условно разделение понятия нормы и патологии [369].

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме МУТАЦИИ И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ:

  1. МУТАЦИЯ
  2. Особые генетические формы
  3. ГЛАВА 6 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В ИММУНОЛОГИИ
  4. ЛИНИИ МЫШЕЙ С ГЕНЕТИЧЕСКИМИ ДЕФЕКТАМИ, ЗАТРАГИВАЮЩИМИ ИММУННУЮ СИСТЕМУ
  5. БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил., 2009
  6. Синдром удлиненного интервала Q-T
  7. ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ. Фармакологическое действие психотропных препаратов
  8. МУТАГЕНЕЗ
  9. АНТИМУТАГЕНЫ
  10. МУТАГЕН
  11. ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ГРИППЕ
  12. ГЛИОБЛАСТОМА