Комплексный анализ ассоциации полиморфизма с предрасположенностью к артериальной гипертензии

В настоящее время известно, что в большинстве случаев мульти­факториальная природа АГ обусловлена генетическим полиморфизмом ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой систем. Эти заклю­чения основываются на многочисленных исследованиях по изучению ассоциации АГ с полиморфными вариантами соответствующих генов [616, 617].

Однако исследования ренин-ангиотензинового каскада в генезе АГ все еще малочисленны и пока касаются единичных генов, контроли­рующих отдельные биохимических звенья этого сложного процесса. Естественно, подобный анализ не позволяет судить о молекулярных причинах АГ. Поэтому для анализа сложных признаков многие иссле­дователи используют такие методические подходы, как мета-анализ, анализ гаплотипов и изучение ген-генных взаимодействий.

Мета-анализ подразумевает обобщенный количественный анализ данных разных лабораторий по изучению одного и того же полимор­физма при одном и том же заболевании.

Так, в работе Мондри с соавторами [684] проведен анализ ассоци­ации полиморфизма I/D по гену ACE и полиморфизма M235T по гену AGT с АГ у белого населения. По обобщенным результатам 25 иссле­дований ими показано, что полиморфизм I/D по гену ACE не влияет на предрасположенность к АГ, а для полиморфизма M235T по гену AGT выявлена ассоциация М-аллеля (а не Г-аллеля, см. п. 6.5.2.3.2) с риском АГ. Показано, что у женщин генотип М/М, а не T/T, является фактором риска АГ.

Другим методом изучения ассоциаций является анализ гаплоти- пов, то есть сочетаний определенных мутаций внутри одного гена на одной хромосоме [270, 306]. К примеру, в работе Тсаи с соавторами проведено исследование ассоциации гаплотипов гена AGT с АГ [270]. Были изучены шесть различных мутаций: -217G>A, -152G>A, -20C>A, -6G>A, T174M (3889C>T), M235T (4072T>C) и показана ассоциация с АГ гаплотипа GGAGCC, содержащего 235 T-аллель, что еще раз под­тверждает важную роль этого полиморфизма в генезе АГ.

Наиболее точным и адекватным подходом при анализе ассоциаций является метод изучения ген-генных взаимодействий. Однако в боль­шинстве зарубежных исследований практикуется изучение только ди­генных взаимодействий. К примеру, в той же работе показано, что ин­дивиды с T-аллелем гена AGT, ассоциированным с гипертензией, чаще имеют /-аллель, чем D-аллель гена ACE. В то же время в данной работе взаимодействия аллелей гена AGT и аллелей гена AGTR1, ассоцииро­ванного с АГ, выявлено не было.

Наиболее объективную информацию о генах-кандидатах и генных локусах, ассоциированных с АГ, можно получить с помощью нового прогрессивного метода — общегеномного скрининга ассоциаций (см. главу 4).

Следует отметить, что при изучении полиморфизма генетической сети важно не только максимально изучить взаимодействия генов, но и грамотно сформировать группы пациентов и контроля. Известно, что генетические факторы мультифакториальных заболеваний сильнее проявляются в детском возрасте, когда воздействие окружающей сре­ды еще не велико. В настоящее время существует всего одна работа, в которой анализировали полиморфизм нескольких генов ренин-ангио- тензиновой системы (I/D гена ACE, M235T гена AGT, 1166A>C гена AGTR1) у больных гипертензией в детском возрасте [710]. Авторами было показано, что из всех проанализированных генов данной системы только генотип M/T по гену AGT ассоциирован с гипертензией.

Для более объективной оценки вклада нескольких полиморфных генов в патологический процесс мы предложили использовать систему баллов.

При сравнении средних сумм баллов, полученных при оценке по­лиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в группе детей со стабильной формой АГ (группа 2) и без таковой (группа 1) получены статистически значимые отличия (р = 0,02). Так, средняя сумма баллов у больных со стабильной АГ составила 4,42 (группа 2) и была несколько выше, чем у больных транзиторной АГ (группа 1), — 3,56. Статистичес­ки значимые отличия были особенно выражены в случае, когда сравнива­ли результаты обследования девочек групп 1 и 2 (р < 0,01), тогда как при обследовании мальчиков обеих групп отличий не наблюдалось (р = 0,24). Так, средняя сумма баллов у пациентов группы 1 составила 3,18 для де­вочек и 3,71 — для мальчиков. В группе 2 соответствующие показатели составляли 4,79 для девочек и 4,24 — для мальчиков (табл. 6.5.2). Сход­ные результаты получены и при оценке суммы баллов при расчетах, в которых учитывали и гены кинин-брадикининовой системы.

Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о достоверной ассоциации полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы и генов

кинин-брадикининовой системы с развитием АГ. Следовательно, наряду с другими клиническими и лабораторными методами тестирование генов этих систем можно рассматривать как один из реальных путей для выяв­ления лиц с повышенным наследственным риском АГ и, соответственно, предрасположенных к заболеваниям сердечно-сосудистой системы.