<<
>>

Комплексный анализ ассоциации полиморфизма с предрасположенностью к артериальной гипертензии

В настоящее время известно, что в большинстве случаев мульти­факториальная природа АГ обусловлена генетическим полиморфизмом ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой систем. Эти заклю­чения основываются на многочисленных исследованиях по изучению ассоциации АГ с полиморфными вариантами соответствующих генов [616, 617].

Обнаружена также связь АГ с некоторыми другими генами, например метилентетрагидрофолатредуктазой, бета-адренорецепто­ром, р3-субъединицей G-белка и др. [169, 171, 220, 686, 755].

Однако исследования ренин-ангиотензинового каскада в генезе АГ все еще малочисленны и пока касаются единичных генов, контроли­рующих отдельные биохимических звенья этого сложного процесса. Естественно, подобный анализ не позволяет судить о молекулярных причинах АГ. Поэтому для анализа сложных признаков многие иссле­дователи используют такие методические подходы, как мета-анализ, анализ гаплотипов и изучение ген-генных взаимодействий.

Мета-анализ подразумевает обобщенный количественный анализ данных разных лабораторий по изучению одного и того же полимор­физма при одном и том же заболевании.

За счет увеличения размера вы­борки такой подход обеспечивает большую статистическую мощность, чем каждое отдельное исследование. Он используется для обобщения результатов многих испытаний, зачастую противоречащих друг другу по конечному результату.

Так, в работе Мондри с соавторами [684] проведен анализ ассоци­ации полиморфизма I/D по гену ACE и полиморфизма M235T по гену AGT с АГ у белого населения. По обобщенным результатам 25 иссле­дований ими показано, что полиморфизм I/D по гену ACE не влияет на предрасположенность к АГ, а для полиморфизма M235T по гену AGT выявлена ассоциация М-аллеля (а не Г-аллеля, см. п. 6.5.2.3.2) с риском АГ. Показано, что у женщин генотип М/М, а не T/T, является фактором риска АГ.

По всей вероятности, подобное противоречие отражает не­совершенство мета-анализа, который основан на объединении данных совершенно разных исследований, в которых пациенты различаются по возрасту, полу, клиническим параметрам, этнической принадлежности и многим другим переменным. Например, в работе того же Мондри c соавторами средний возраст больных составлял 59 лет, а здорового контроля — 41 год [684]. Поэтому значение данного метода для объек­тивизации результатов генетического тестирования с целью выяснения генов предрасположенности пока весьма ограничено. В силу этого ме­тод мета-анализа не может быть использован как конечная инстанция для оценки роли полиморфизма в этиологии заболевания. Наглядным примером тому может быть мета-анализ ассоциации полиморфизма 238G>A и 308G>A гена TNFA c инфарктом миокарда. Объединение в одну группу данных 10 лабораторий не позволили выявить статисти­чески значимых различий между больными и здоровыми по частотам неблагоприятных аллельных вариантов этого гена с инфарктом мио­карда (ИМ). При этом, однако, на основании собственных данных де- лается предварительный вывод, что полиморфизм 308G>A в промотор­ной области гена TNFA, приводящий к усилению экспрессии и синтеза белка, можно рассматривать как фактор генетического риска развития ИМ. Есть основания считать, что объединение в одно целое сравни­тельно небольших по численности групп больных с ИМ, ранее геноти- пированных в разных лабораториях, скорее затрудняет интерпретацию полученных данных, чем способствует их объективизации.

Другим методом изучения ассоциаций является анализ гаплоти- пов, то есть сочетаний определенных мутаций внутри одного гена на одной хромосоме [270, 306]. К примеру, в работе Тсаи с соавторами проведено исследование ассоциации гаплотипов гена AGT с АГ [270]. Были изучены шесть различных мутаций: -217G>A, -152G>A, -20C>A, -6G>A, T174M (3889C>T), M235T (4072T>C) и показана ассоциация с АГ гаплотипа GGAGCC, содержащего 235 T-аллель, что еще раз под­тверждает важную роль этого полиморфизма в генезе АГ.

Наиболее точным и адекватным подходом при анализе ассоциаций является метод изучения ген-генных взаимодействий. Однако в боль­шинстве зарубежных исследований практикуется изучение только ди­генных взаимодействий. К примеру, в той же работе показано, что ин­дивиды с T-аллелем гена AGT, ассоциированным с гипертензией, чаще имеют /-аллель, чем D-аллель гена ACE. В то же время в данной работе взаимодействия аллелей гена AGT и аллелей гена AGTR1, ассоцииро­ванного с АГ, выявлено не было.

Наиболее объективную информацию о генах-кандидатах и генных локусах, ассоциированных с АГ, можно получить с помощью нового прогрессивного метода — общегеномного скрининга ассоциаций (см. главу 4).

Следует отметить, что при изучении полиморфизма генетической сети важно не только максимально изучить взаимодействия генов, но и грамотно сформировать группы пациентов и контроля. Известно, что генетические факторы мультифакториальных заболеваний сильнее проявляются в детском возрасте, когда воздействие окружающей сре­ды еще не велико. В настоящее время существует всего одна работа, в которой анализировали полиморфизм нескольких генов ренин-ангио- тензиновой системы (I/D гена ACE, M235T гена AGT, 1166A>C гена AGTR1) у больных гипертензией в детском возрасте [710]. Авторами было показано, что из всех проанализированных генов данной системы только генотип M/T по гену AGT ассоциирован с гипертензией.

Таблица 6.5.2

Сравнительный анализ результатов генетического тестирования у детей, больных артериальной гипертензией, методом «сумма баллов генотипов» [66]

Метаболические

системы

Группа Средняя сумма баллов в группе 1 Средняя сумма баллов в группе 2 Достовер­ность (Р)
Ренин-ангиотензи- новая система общая 3,56 4,42 *0,02
мальчики 3,71 4,24 0,24
девочки 3,18 4,79 *0,01
Ренин-ангиотен- зиновая и кинин- брадикининовая системы общая 5,71 6,74 *0,03
мальчики 6,03 6,59 0,43
девочки 4,94 7,07 *0,003

* — статистически значимые результаты

Для более объективной оценки вклада нескольких полиморфных генов в патологический процесс мы предложили использовать систему баллов.

С этой целью гомозиготам по аллелю, не связанному с повыше­нием АД, присваивали 0 баллов, гетерозиготам — 1 балл, гомозиготам по аллелям, связанным с повышением АД — 2. Затем для каждого па­циента суммировали баллы всех исследованных генотипов. После это­го, в каждой группе пациентов определяли среднюю величину баллов [97]. Результаты исследования приведены в таблице 6.5.2.

При сравнении средних сумм баллов, полученных при оценке по­лиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в группе детей со стабильной формой АГ (группа 2) и без таковой (группа 1) получены статистически значимые отличия (р = 0,02). Так, средняя сумма баллов у больных со стабильной АГ составила 4,42 (группа 2) и была несколько выше, чем у больных транзиторной АГ (группа 1), — 3,56. Статистичес­ки значимые отличия были особенно выражены в случае, когда сравнива­ли результаты обследования девочек групп 1 и 2 (р < 0,01), тогда как при обследовании мальчиков обеих групп отличий не наблюдалось (р = 0,24). Так, средняя сумма баллов у пациентов группы 1 составила 3,18 для де­вочек и 3,71 — для мальчиков. В группе 2 соответствующие показатели составляли 4,79 для девочек и 4,24 — для мальчиков (табл. 6.5.2). Сход­ные результаты получены и при оценке суммы баллов при расчетах, в которых учитывали и гены кинин-брадикининовой системы.

Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о достоверной ассоциации полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы и генов

кинин-брадикининовой системы с развитием АГ. Следовательно, наряду с другими клиническими и лабораторными методами тестирование генов этих систем можно рассматривать как один из реальных путей для выяв­ления лиц с повышенным наследственным риском АГ и, соответственно, предрасположенных к заболеваниям сердечно-сосудистой системы.

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Комплексный анализ ассоциации полиморфизма с предрасположенностью к артериальной гипертензии:

  1. Периперационная артериальная гипертензия
  2. Артериальная гипертензия
  3. Артериальная гипертензия в практике анесте- зиолога-реаниматолога
  4. Неотложные состояния при артериальной гипертензии
  5. ХАРАКТЕР ДЫХАНИЯ - ВАЖНЫЙ ФАКТОР ФОРМИРОВАНИЯ МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЫІЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ ГЛУБОКОЕ ДЫХАНИЕ СОХРАНЯЕТ УПРУГО - ЭЛАСТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АОРТЫ И АРТЕРИЙ, ПРОТИВОДЕЙСТВУЯ РАЗВИТИЮ АТЕРОСКЛЕРОЗА И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ.
  6. Предрасположенность к болезни
  7. Существует ли личность, предрасположенная к заболеванию раком?
  8. ГИПЕРТЕНЗИЯ (гипертония)
  9. ГИПЕРТЕНЗИЯ
  10. Лечение декомпенсации легочной гипертензии
  11. Специфическая терапия при легочной гипертензии
  12. Что значит лечить комплексно?
  13. Комплексные (полифункциональные) растворы
  14. КОМПЛЕКСНО-АССОЦИИРОВАННЫЕ ВАКЦИНЫ
  15. ПОДХОДЫ К ГОМЕОПАТИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ И КОМПЛЕКСНОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ ХОРЕИ И ХОРЕАФОРМНЫХ ГИПЕРКИНЕЗОВ
  16. ПУЛЬС АРТЕРИАЛЬНЫЙ
  17. Иммунометрический анализ
  18. Анализ ассортимента
  19. Место массажа в комплексной системе коррекционно- педагогического воздействия
  20. Анализ товарооборота