Коллаген 1-го типа (COL1A1 и COL1A2)

Белок коллаген тип 1 (Collai) состоит из двух цепей проколлагена а и одной проколлагена а₂. Их структура кодируется соответственно двумя близкими по структуре генами COL1À1 и COL1À2.

Коллаген тип 1 — наиболее распространенный белок матрикса сое­динительной (до 25-30 %) и костной (90 %) тканей. Он придает меха­ническую прочность и выполняет морфогенетическую функцию, влияя

на рост, миграцию и дифференцировку клеток, определяет их секретор­ную и синтетическую активность.

Молекулы коллагена тип 1 состоят из трех спирально скрученных полипептидных цепей — двух а₁ и одной а₂. Коллаген тип 1 относится к фибриллярным, или интерстициальным белкам. Его фибриллы входят в состав соединительной и костной тканей. Помимо остеобластов, кол­лаген тип 1 вырабатывают также фибробласты, хондробласты и рети­кулярные клетки.

При нарушении нормального соотношения а₁ и а₂ цепей (2 : 1) структура коллагенового волокна нарушается. Вместо обычных гете- ротримеров возникают гомотримеры — молекулы коллагена, состоя­щие из трех цепей проколлагена а₁. Это сопровождается нарушением процессов минерализации костного матрикса.

Промоторная область гена СОЬ1А1, содержащая функционально неполноценный Т(5) аллель, имеет в 1,8 раза большее сродство (аффин­ность) к связыванию транскрипционного фактора Бр1 по сравнению с нормальным О(5) аллелем [492]. Результатом наличия 5-аллеля являет­ся повышенная экспрессия гена СОЬ1Л1 и синтез избыточного числа цепей проколлагена а₁. Это приводит к появлению функционально не­полноценных гомотримерных коллагеновых волокон. При этом МПКТ у гетерозигот О/Т(55 генотип) ниже, чем у гомозигот О/О (55), а у гомо­зигот Т/Т (55) еще более низкая, чем у индивидов 55 и 55. В популяции Великобритании генотип (55) зарегистрирован вдвое чаще у больных с тяжелым остеопорозом по сравнению с контрольной группой (54 и 27 % соответственно) [704]. Эти результаты подтвердились также в ра­боте, проведенной на выборке из 1778 женщин с тяжелым постменопа­узальным остеопорозом. МПКТ в позвоночнике и в бедренной кости у пациентов с генотипом 55 оказалась на 2 ⁰%, а с генотипом 55 — на 4 % ниже, чем у женщин с генотипом 55 [708].

Сделан вывод о важной функциональной значимости полиморфиз­ма О^Т в сайте связывания транскрипционного фактора Бр1 регуля­торной области гена СОЬ1А1 и его ассоциации с остеопорозом [228]. Его определение может иметь большое практическое значение в до­симптоматической идентификации индивидов с повышенным риском развития остеопороза [562, 737]. В пользу этого утверждения свиде­тельствуют и многочисленные исследования, выполненные в Австрии, Чехии, Испании.

Проведенные нами исследования 74 женщин с клиническими при­знаками тяжелого остеопороза,124 женщин по стменопаузального пери­ода с признаками остеопороза, выявленными при денситометрическом анализе, и 174 здоровых индивидов, не состоящих в родстве, показали, что у больных с клинически выраженной формой остеопороза частота генетически неполноценного аллеля 5 в 3 раза превышает его частоту в популяции Северо-Западного региона (табл.

В то же время у женщин с признаками остеопороза только по ре­зультатам денситометрического анализа МПКТ частоты этих аллелей, хотя и были несколько выше, но статистически не отличались от кон­трольных. Наиболее убедительные результаты о наличии четкой кор­реляции данного полиморфизма с остеопорозом получены при срав­нении распределения генотипов. Так, частота генотипов 55, 55 и 55 у женщин с признаками постменопаузального остеопороза составила

69,4, 19,4 и 11,3 % соответственно и достоверно (х² = 10, df = 2, р < 0,01) отличалась от таковых в популяции (группа 3) (67,8, 29,3 и 2,9 %). Еще более высокая корреляция отмечена в группе женщин с тяжелым остеопорозом, среди которых частота пациентов с геноти­пом уу достигала 32,9 % и более, что в 10 раз превышает таковую в контроле [9].

Вместе с тем нельзя не отметить, что результаты генетического тестирования полиморфизма G^Т в сайте связывания транскрипцион­ного фактора Бр1 регуляторной области гена СОЬ1Л1 далеко не всегда однозначны. В некоторых европейских популяциях, а также у женщин постменопаузального возраста в Корее и Японии не выявлено связи данного полиморфизма с массой кости и МПКТ [412, 551, 567].

Обстоятельные популяционные исследования и результаты мета­анализа, однако, подтверждают наличие такой ассоциации. Так, в 2001 г. группой английских авторов была предпринята попытка сум­мировать имеющиеся данные относительно влияния аллелей гена СОЬ1Л1 на МПКТ в разных частях скелета [358]. Был сделан вывод о наличии четкой ассоциации у-аллеля гена СОЬ1Л1 со скоростью сниже­ния МПКТ (до 2 % в год). Отмечено также, что потерю МПКТ в группе генетического риска можно существенно замедлить и даже полностью нивелировать с помощью дополнительных доз витамина D и препара­тов кальция. Полученные результаты позволили авторам рекомендо­вать Министерству здравоохранения Великобритании включить, наря­ду с денситометрией костей, генотипирование данного полиморфизма гена COL1А1 в программу обязательного тестирования наследственной предрасположенности к остеопорозу женщин менопаузального и пост­менопаузального периодов [358].

Мета-анализ 22 работ также подтвердил наличие достоверной ас­социации мутантного 5-аллеля гена COL1А1 с риском возникновения переломов [398]. Вместе с тем в данном обзоре делается вывод, что наличие только одного 5-аллеля — важное, но еще недостаточное ус­ловие для снижения МПКТ и последующего развития остеопороза. Различия популяционных частот неблагоприятного 5-аллеля, расовые и этнические особенности диеты в отношении потребления с пищей солей Са, витамина D, а также другие экзогенные и эндогенные факто­ры играют существенную роль в определении уровня МПКТ, частоте остеопороза и связанных с ним переломов.

Сходные данные получены и при мета-анализе 26 работ, в которых в общей сложности было проанализировано 7849 человек [589]. Ав­торы подтвердили гипотезу о том, что Бр1 полиморфизм гена COL1А1 является клинически значимым маркером предрасположенности к пе­реломам, связанным с остеопорозом, а неблагоприятный генотип 55 ас­социирован с переломами за счет механизмов, которые в значительной степени не зависимы от МПКТ.

Сравнительно недавно в гене COL1А1 были идентифицированы еще два полиморфизма РСОЬ1 (делеция Т в положении -1663) и РСОЬ2 (замена G^Т в положении -1997) в промоторной области гена. Пред­варительные данные показали, что СС генотип PCOL2 ассоциирован с низким уровнем МПКТ, а полиморфизм РСОЬ1 сцеплен с полиморфиз­мом Бр1 [780]. Таким образом, оба полиморфизма (РСОЫ и РСОЬ2), располагаясь в важной регуляторной области гена, влияют на уровень его экспрессии подобно ранее описанному полиморфизму G-T +1245.

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о важной роли G-T полиморфизма (+1245) гена COL1A1 как генетического мар­кера наследственной предрасположенности к остеопении и остеопо­розу. Риск остеопороза возрастает при наличии аллеля 5 и становится особенно значимым у лиц с генотипом 55.