Коллаген 1-го типа (COL1A1 и COL1A2)
Белок коллаген тип 1 (Collai) состоит из двух цепей проколлагена а и одной проколлагена а2. Их структура кодируется соответственно двумя близкими по структуре генами COL1À1 и COL1À2.
Ген COL1À1 расположен на длинном плече хромосомы 17 (17q21.31-q22.05), ген COL1À2 — на длинном плече хромосомы 7 (7q21.3-q22.1).Коллаген тип 1 — наиболее распространенный белок матрикса соединительной (до 25-30 %) и костной (90 %) тканей. Он придает механическую прочность и выполняет морфогенетическую функцию, влияя
на рост, миграцию и дифференцировку клеток, определяет их секреторную и синтетическую активность.
Молекулы коллагена тип 1 состоят из трех спирально скрученных полипептидных цепей — двух а1 и одной а2. Коллаген тип 1 относится к фибриллярным, или интерстициальным белкам. Его фибриллы входят в состав соединительной и костной тканей. Помимо остеобластов, коллаген тип 1 вырабатывают также фибробласты, хондробласты и ретикулярные клетки.
В гене СОЬ1Л1 идентифицировано несколько вариантов полиморфизма, однако ассоциация с остеопорозом показана только для G^•Т полиморфизма (в положении +1245) регуляторной области гена СОЬ1Л1 (интрон 1) в сайте узнавания фактора транскрипции 8р1 [704]. В норме при формировании коллагенового волокна происходит объединение 2 цепей проколлагена а1 и одной цепи проколлагена а2 в спиральный гетеротример (см. рис. 6.2.2).При нарушении нормального соотношения а1 и а2 цепей (2 : 1) структура коллагенового волокна нарушается. Вместо обычных гете- ротримеров возникают гомотримеры — молекулы коллагена, состоящие из трех цепей проколлагена а1. Это сопровождается нарушением процессов минерализации костного матрикса.
Именно таким эффектом обладает О^Т полиморфизм в промоторе гена СОЬ1Л1.
Промоторная область гена СОЬ1А1, содержащая функционально неполноценный Т(5) аллель, имеет в 1,8 раза большее сродство (аффинность) к связыванию транскрипционного фактора Бр1 по сравнению с нормальным О(5) аллелем [492]. Результатом наличия 5-аллеля является повышенная экспрессия гена СОЬ1Л1 и синтез избыточного числа цепей проколлагена а1. Это приводит к появлению функционально неполноценных гомотримерных коллагеновых волокон. При этом МПКТ у гетерозигот О/Т(55 генотип) ниже, чем у гомозигот О/О (55), а у гомозигот Т/Т (55) еще более низкая, чем у индивидов 55 и 55. В популяции Великобритании генотип (55) зарегистрирован вдвое чаще у больных с тяжелым остеопорозом по сравнению с контрольной группой (54 и 27 % соответственно) [704]. Эти результаты подтвердились также в работе, проведенной на выборке из 1778 женщин с тяжелым постменопаузальным остеопорозом. МПКТ в позвоночнике и в бедренной кости у пациентов с генотипом 55 оказалась на 2 0%, а с генотипом 55 — на 4 % ниже, чем у женщин с генотипом 55 [708].
Сделан вывод о важной функциональной значимости полиморфизма О^Т в сайте связывания транскрипционного фактора Бр1 регуляторной области гена СОЬ1А1 и его ассоциации с остеопорозом [228]. Его определение может иметь большое практическое значение в досимптоматической идентификации индивидов с повышенным риском развития остеопороза [562, 737]. В пользу этого утверждения свидетельствуют и многочисленные исследования, выполненные в Австрии, Чехии, Испании.
Проведенные нами исследования 74 женщин с клиническими признаками тяжелого остеопороза,124 женщин по стменопаузального периода с признаками остеопороза, выявленными при денситометрическом анализе, и 174 здоровых индивидов, не состоящих в родстве, показали, что у больных с клинически выраженной формой остеопороза частота генетически неполноценного аллеля 5 в 3 раза превышает его частоту в популяции Северо-Западного региона (табл.
6.2.4).В то же время у женщин с признаками остеопороза только по результатам денситометрического анализа МПКТ частоты этих аллелей, хотя и были несколько выше, но статистически не отличались от контрольных. Наиболее убедительные результаты о наличии четкой корреляции данного полиморфизма с остеопорозом получены при сравнении распределения генотипов. Так, частота генотипов 55, 55 и 55 у женщин с признаками постменопаузального остеопороза составила
Таблица 6.2.4 Частоты аллелей и генотипов гена СОЫЛ1 в популяции, в группе женщин постменопаузального периода и у больных тяжелым остеопорозом
|
69,4, 19,4 и 11,3 % соответственно и достоверно (х2 = 10, df = 2, р < 0,01) отличалась от таковых в популяции (группа 3) (67,8, 29,3 и 2,9 %). Еще более высокая корреляция отмечена в группе женщин с тяжелым остеопорозом, среди которых частота пациентов с генотипом уу достигала 32,9 % и более, что в 10 раз превышает таковую в контроле [9].
Достоверная ассоциация у-аллеля с остеопорозом констатирована и в работах других отечественных авторов [139].Вместе с тем нельзя не отметить, что результаты генетического тестирования полиморфизма G^Т в сайте связывания транскрипционного фактора Бр1 регуляторной области гена СОЬ1Л1 далеко не всегда однозначны. В некоторых европейских популяциях, а также у женщин постменопаузального возраста в Корее и Японии не выявлено связи данного полиморфизма с массой кости и МПКТ [412, 551, 567].
Обстоятельные популяционные исследования и результаты метаанализа, однако, подтверждают наличие такой ассоциации. Так, в 2001 г. группой английских авторов была предпринята попытка суммировать имеющиеся данные относительно влияния аллелей гена СОЬ1Л1 на МПКТ в разных частях скелета [358]. Был сделан вывод о наличии четкой ассоциации у-аллеля гена СОЬ1Л1 со скоростью снижения МПКТ (до 2 % в год). Отмечено также, что потерю МПКТ в группе генетического риска можно существенно замедлить и даже полностью нивелировать с помощью дополнительных доз витамина D и препаратов кальция. Полученные результаты позволили авторам рекомендовать Министерству здравоохранения Великобритании включить, наряду с денситометрией костей, генотипирование данного полиморфизма гена COL1А1 в программу обязательного тестирования наследственной предрасположенности к остеопорозу женщин менопаузального и постменопаузального периодов [358].
Мета-анализ 22 работ также подтвердил наличие достоверной ассоциации мутантного 5-аллеля гена COL1А1 с риском возникновения переломов [398]. Вместе с тем в данном обзоре делается вывод, что наличие только одного 5-аллеля — важное, но еще недостаточное условие для снижения МПКТ и последующего развития остеопороза. Различия популяционных частот неблагоприятного 5-аллеля, расовые и этнические особенности диеты в отношении потребления с пищей солей Са, витамина D, а также другие экзогенные и эндогенные факторы играют существенную роль в определении уровня МПКТ, частоте остеопороза и связанных с ним переломов.
Сходные данные получены и при мета-анализе 26 работ, в которых в общей сложности было проанализировано 7849 человек [589]. Авторы подтвердили гипотезу о том, что Бр1 полиморфизм гена COL1А1 является клинически значимым маркером предрасположенности к переломам, связанным с остеопорозом, а неблагоприятный генотип 55 ассоциирован с переломами за счет механизмов, которые в значительной степени не зависимы от МПКТ.
Сравнительно недавно в гене COL1А1 были идентифицированы еще два полиморфизма РСОЬ1 (делеция Т в положении -1663) и РСОЬ2 (замена G^Т в положении -1997) в промоторной области гена. Предварительные данные показали, что СС генотип PCOL2 ассоциирован с низким уровнем МПКТ, а полиморфизм РСОЬ1 сцеплен с полиморфизмом Бр1 [780]. Таким образом, оба полиморфизма (РСОЫ и РСОЬ2), располагаясь в важной регуляторной области гена, влияют на уровень его экспрессии подобно ранее описанному полиморфизму G-T +1245.
Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о важной роли G-T полиморфизма (+1245) гена COL1A1 как генетического маркера наследственной предрасположенности к остеопении и остеопорозу. Риск остеопороза возрастает при наличии аллеля 5 и становится особенно значимым у лиц с генотипом 55.
Еще по теме Коллаген 1-го типа (COL1A1 и COL1A2):
- КОЛЛАГЕН
- РАСТЯЖЕНИЕ ПРОТИВОДЕЙСТВУЕТ «СТАРЕНИЮ» КОЛЛАГЕНА ОРГАНОВ И РАЗВИТИЮ В НИХ ВОЗРАСТНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ
- «СТАРЕНИЕ» КОЛЛАГЕНА - УНИВЕРСАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ СТАРЕНИЯ СТРУКТУР ОРГАНИЗМА, ИЗМЕНЯЮЩИХ СВОЮ ДЛИНУ.
- Тахикардия типа пируэт
- Тахикардия типа пируэт
- ДВА ТИПА БОЛЕЗНЕЙ
- Блокаторы кальциевых каналов Т-типа
- КОСМЕТИКА ДЛЯ ВАШЕГО ТИПА КОЖИ
- АНКЕТА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТИПА КОНСТИТУЦИИ
- ПИЩА ДЛЯ ВАШЕГО ТИПА КОЖИ
- ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА БЛЕДНОГО ТИПА
- ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА СИНЕГО ТИПА