<<
>>

Коллаген 1-го типа (COL1A1 и COL1A2)

Белок коллаген тип 1 (Collai) состоит из двух цепей проколлагена а и одной проколлагена а2. Их структура кодируется соответственно двумя близкими по структуре генами COL1À1 и COL1À2.

Ген COL1À1 расположен на длинном плече хромосомы 17 (17q21.31-q22.05), ген COL1À2 — на длинном плече хромосомы 7 (7q21.3-q22.1).

Коллаген тип 1 — наиболее распространенный белок матрикса сое­динительной (до 25-30 %) и костной (90 %) тканей. Он придает меха­ническую прочность и выполняет морфогенетическую функцию, влияя

на рост, миграцию и дифференцировку клеток, определяет их секретор­ную и синтетическую активность.

Молекулы коллагена тип 1 состоят из трех спирально скрученных полипептидных цепей — двух а1 и одной а2. Коллаген тип 1 относится к фибриллярным, или интерстициальным белкам. Его фибриллы входят в состав соединительной и костной тканей. Помимо остеобластов, кол­лаген тип 1 вырабатывают также фибробласты, хондробласты и рети­кулярные клетки.

В гене СОЬ1Л1 идентифицировано несколько вариан­тов полиморфизма, однако ассоциация с остеопорозом показана только для G^•Т полиморфизма (в положении +1245) регуляторной области гена СОЬ1Л1 (интрон 1) в сайте узнавания фактора транскрипции 8р1 [704]. В норме при формировании коллагенового волокна происходит объединение 2 цепей проколлагена а1 и одной цепи проколлагена а2 в спиральный гетеротример (см. рис. 6.2.2).

При нарушении нормального соотношения а1 и а2 цепей (2 : 1) структура коллагенового волокна нарушается. Вместо обычных гете- ротримеров возникают гомотримеры — молекулы коллагена, состоя­щие из трех цепей проколлагена а1. Это сопровождается нарушением процессов минерализации костного матрикса.

Именно таким эффектом обладает О^Т полиморфизм в промоторе гена СОЬ1Л1.

Промоторная область гена СОЬ1А1, содержащая функционально неполноценный Т(5) аллель, имеет в 1,8 раза большее сродство (аффин­ность) к связыванию транскрипционного фактора Бр1 по сравнению с нормальным О(5) аллелем [492]. Результатом наличия 5-аллеля являет­ся повышенная экспрессия гена СОЬ1Л1 и синтез избыточного числа цепей проколлагена а1. Это приводит к появлению функционально не­полноценных гомотримерных коллагеновых волокон. При этом МПКТ у гетерозигот О/Т(55 генотип) ниже, чем у гомозигот О/О (55), а у гомо­зигот Т/Т (55) еще более низкая, чем у индивидов 55 и 55. В популяции Великобритании генотип (55) зарегистрирован вдвое чаще у больных с тяжелым остеопорозом по сравнению с контрольной группой (54 и 27 % соответственно) [704]. Эти результаты подтвердились также в ра­боте, проведенной на выборке из 1778 женщин с тяжелым постменопа­узальным остеопорозом. МПКТ в позвоночнике и в бедренной кости у пациентов с генотипом 55 оказалась на 2 0%, а с генотипом 55 — на 4 % ниже, чем у женщин с генотипом 55 [708].

Сделан вывод о важной функциональной значимости полиморфиз­ма О^Т в сайте связывания транскрипционного фактора Бр1 регуля­торной области гена СОЬ1А1 и его ассоциации с остеопорозом [228]. Его определение может иметь большое практическое значение в до­симптоматической идентификации индивидов с повышенным риском развития остеопороза [562, 737]. В пользу этого утверждения свиде­тельствуют и многочисленные исследования, выполненные в Австрии, Чехии, Испании.

Проведенные нами исследования 74 женщин с клиническими при­знаками тяжелого остеопороза,124 женщин по стменопаузального пери­ода с признаками остеопороза, выявленными при денситометрическом анализе, и 174 здоровых индивидов, не состоящих в родстве, показали, что у больных с клинически выраженной формой остеопороза частота генетически неполноценного аллеля 5 в 3 раза превышает его частоту в популяции Северо-Западного региона (табл.

6.2.4).

В то же время у женщин с признаками остеопороза только по ре­зультатам денситометрического анализа МПКТ частоты этих аллелей, хотя и были несколько выше, но статистически не отличались от кон­трольных. Наиболее убедительные результаты о наличии четкой кор­реляции данного полиморфизма с остеопорозом получены при срав­нении распределения генотипов. Так, частота генотипов 55, 55 и 55 у женщин с признаками постменопаузального остеопороза составила

Таблица 6.2.4

Частоты аллелей и генотипов гена СОЫЛ1 в популяции, в группе женщин постменопаузального периода и у больных тяжелым остеопорозом

Группы и число индивидов (п) Частоты аллелей, % Сравнение с популяцион­ной выборкой Частоты генотипов, % р
5 у х2; ^ = 1 55 уу х2; ^ = 2
Популяцион­ная выборка (п = 174) 82,5 ± 2,2 17,5 ± 4,9 67,8 29,3 2,9
Больные тяже­лым остеопоро­зом (п = 74) 50,0 ± 5,9 50,0 ± 5,9 53,6

р < 0,01

32,9 34,3 32,9 50,0

р < 0,01

Женщины с признаками постмено­паузального остеопороза

(п = 124)

79,0 ± 2,9 21,0 ± 5,7 1,1

р > 0,05

69,4 19,4 11,3 10,9

р < 0,01

69,4, 19,4 и 11,3 % соответственно и достоверно (х2 = 10, df = 2, р < 0,01) отличалась от таковых в популяции (группа 3) (67,8, 29,3 и 2,9 %). Еще более высокая корреляция отмечена в группе женщин с тяжелым остеопорозом, среди которых частота пациентов с геноти­пом уу достигала 32,9 % и более, что в 10 раз превышает таковую в контроле [9].

Достоверная ассоциация у-аллеля с остеопорозом конс­татирована и в работах других отечественных авторов [139].

Вместе с тем нельзя не отметить, что результаты генетического тестирования полиморфизма G^Т в сайте связывания транскрипцион­ного фактора Бр1 регуляторной области гена СОЬ1Л1 далеко не всегда однозначны. В некоторых европейских популяциях, а также у женщин постменопаузального возраста в Корее и Японии не выявлено связи данного полиморфизма с массой кости и МПКТ [412, 551, 567].

Обстоятельные популяционные исследования и результаты мета­анализа, однако, подтверждают наличие такой ассоциации. Так, в 2001 г. группой английских авторов была предпринята попытка сум­мировать имеющиеся данные относительно влияния аллелей гена СОЬ1Л1 на МПКТ в разных частях скелета [358]. Был сделан вывод о наличии четкой ассоциации у-аллеля гена СОЬ1Л1 со скоростью сниже­ния МПКТ (до 2 % в год). Отмечено также, что потерю МПКТ в группе генетического риска можно существенно замедлить и даже полностью нивелировать с помощью дополнительных доз витамина D и препара­тов кальция. Полученные результаты позволили авторам рекомендо­вать Министерству здравоохранения Великобритании включить, наря­ду с денситометрией костей, генотипирование данного полиморфизма гена COL1А1 в программу обязательного тестирования наследственной предрасположенности к остеопорозу женщин менопаузального и пост­менопаузального периодов [358].

Мета-анализ 22 работ также подтвердил наличие достоверной ас­социации мутантного 5-аллеля гена COL1А1 с риском возникновения переломов [398]. Вместе с тем в данном обзоре делается вывод, что наличие только одного 5-аллеля — важное, но еще недостаточное ус­ловие для снижения МПКТ и последующего развития остеопороза. Различия популяционных частот неблагоприятного 5-аллеля, расовые и этнические особенности диеты в отношении потребления с пищей солей Са, витамина D, а также другие экзогенные и эндогенные факто­ры играют существенную роль в определении уровня МПКТ, частоте остеопороза и связанных с ним переломов.

Сходные данные получены и при мета-анализе 26 работ, в которых в общей сложности было проанализировано 7849 человек [589]. Ав­торы подтвердили гипотезу о том, что Бр1 полиморфизм гена COL1А1 является клинически значимым маркером предрасположенности к пе­реломам, связанным с остеопорозом, а неблагоприятный генотип 55 ас­социирован с переломами за счет механизмов, которые в значительной степени не зависимы от МПКТ.

Сравнительно недавно в гене COL1А1 были идентифицированы еще два полиморфизма РСОЬ1 (делеция Т в положении -1663) и РСОЬ2 (замена G^Т в положении -1997) в промоторной области гена. Пред­варительные данные показали, что СС генотип PCOL2 ассоциирован с низким уровнем МПКТ, а полиморфизм РСОЬ1 сцеплен с полиморфиз­мом Бр1 [780]. Таким образом, оба полиморфизма (РСОЫ и РСОЬ2), располагаясь в важной регуляторной области гена, влияют на уровень его экспрессии подобно ранее описанному полиморфизму G-T +1245.

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о важной роли G-T полиморфизма (+1245) гена COL1A1 как генетического мар­кера наследственной предрасположенности к остеопении и остеопо­розу. Риск остеопороза возрастает при наличии аллеля 5 и становится особенно значимым у лиц с генотипом 55.

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Коллаген 1-го типа (COL1A1 и COL1A2):

  1. КОЛЛАГЕН
  2. РАСТЯЖЕНИЕ ПРОТИВОДЕЙСТВУЕТ «СТАРЕНИЮ» КОЛЛАГЕНА ОРГАНОВ И РАЗВИТИЮ В НИХ ВОЗРАСТНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ
  3. «СТАРЕНИЕ» КОЛЛАГЕНА - УНИВЕРСАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ СТАРЕНИЯ СТРУКТУР ОРГАНИЗМА, ИЗМЕНЯЮЩИХ СВОЮ ДЛИНУ.
  4. Тахикардия типа пируэт
  5. Тахикардия типа пируэт
  6. ДВА ТИПА БОЛЕЗНЕЙ
  7. Блокаторы кальциевых каналов Т-типа
  8. КОСМЕТИКА ДЛЯ ВАШЕГО ТИПА КОЖИ
  9. АНКЕТА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТИПА КОНСТИТУЦИИ
  10. ПИЩА ДЛЯ ВАШЕГО ТИПА КОЖИ
  11. ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА БЛЕДНОГО ТИПА
  12. ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА СИНЕГО ТИПА