<<
>>

КЛАССИФИКАЦИЯ МУТАЦИЙ

Подавляющее большинство мутаций является результатом заме­ны одного нуклеотида на другой в смысловой части гена (экзоне). Эти альтерации обычно происходят во время репликации (удвоения) ДНК при подготовке клетки к делению.

Хотя процесс репликации чрезвы­чайно точный и существует сложная система ферментов узнавания и исправления ошибок репликации (репарации), тем не менее, такие ошибки встречаются в среднем с частотой 10-9 -10-11 на один включен­ный нуклеотид [547]. Другим важным источником точечных (нуклео­

тидных) замен является мутагенный эффект радиации или химических веществ (мутагенов). Следовательно, точечные мутации (нукеотидные замены) могут быть результатом действия химических, физических и биохимических факторов.

Точечные замены в кодирующих последовательностях ДНК могут быть причиной различных мутаций, тип которых полностью опреде­ляется природой нуклеотидной замены, то есть тем, каким становится трехбуквенный код (кодон) нуклеотидной последовательности ДНК после замены.

Так, в случае нонсенс (nonsense) мутации замена нук­леотида в кодирующей части гена приводит к образованию стоп-кодо­на — триплета, на котором прекращается трансляция и, соответствен­но, синтез белка на рибосомах. В случае миссенс (missense) мутации возникает триплет, соответствующий кодону другой аминокислоты, которая и оказывается включенной в полипептидную цепь мутантно­го белка. Точечная мутация с утратой или вставкой одного или двух нуклеотидов может приводить к сдвигу рамки считывания (frameshift) и к остановке трансляции. Наконец, точечные замены нуклеотидов на границе экзон-интронных стыков могут нарушать процесс узнавания сигнальных последовательностей ДНК соответствующими молекулами РНК (так называемые U-РНК) и быть причиной нарушения процесса сплайсинга.
Это так называемые сплайсинговые мутации [191]. При этих мутациях наблюдается утрата соответствующего экзона либо, на­оборот, сохранение продукта транскрипции соседнего интрона. В обо­их случаях структура вторичного РНК-транскрипта и синтез кодируе­мого им белка оказываются нарушенными.

Следует отметить, что точечные мутации зачастую имеют не случай­ное расположение в геноме и даже в отдельных генах. Нередко они сосре­доточены в каких-то ограниченных участках ДНК-последовательностей. Особенно часто нуклеотидные замены затрагивают области CpG-остров­ков. Это последовательности ДНК в 200-300 п. о., расположенные в нача­ле транскрибируемой (смысловой) части многих структурных генов (осо­бенно генов «домашнего хозяйства») и являющиеся «промоторами» этих генов, то есть регуляторами их транскрипционной активности [547].

К другим типам распространенных мутаций относятся делеции (отсутствие ДНК-фрагментов разной протяженности), дупликации (уд­воение фрагментов ДНК), инсерции (перемещенные фрагменты ДНК), транслокации (обмен фрагментами ДНК между разными генами или хромосомами). Часть этих мутаций (дупликации, делеции, инсерции) может вызывать генетический дисбаланс и приводить к серьезным на­рушениям синтеза белка. Тогда как другие (инверсии, транслокации) обычно не сопровождаются утратой или приобретением генетического материала и никак не проявляются в фенотипе, то есть ведут себя как типичные «нейтральные» мутации [86].

Отдельный тип мутаций представлен так называемыми «динами­ческими» мутациями — спонтанными изменениями числа тандемных повторов из одного и более нуклеотидов в транскрибируемой части гена. Особенно часто этот тип мутаций характеризуется нарастани­ем числа триплетных (а в некоторых случаях и более протяженных) повторов в кодирующих или не кодирующих частях генов. Такой тип мутаций оказался характерным для клинически полиморфной груп­пы наследственных заболеваний, получивших название болезни «эк­спансии» [107]. В ряде случаев экспансия триплетов ведет к синтезу пептидов с необычно длинными монотонными трактами одной ами­нокислоты, например, глютаминовой, в случае нейродегенеративных заболеваний, таких как хорея Гентингтона, болезнь Кеннеди, болезнь Джозефа-Мачадо и спиноцеребеллярных атаксий [107].

В других трип­летные экспансии ведут к нарушению функции генов и к дефициту со­ответствующих белков (синдром ломкой Х-хромосомы, миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха, одна из форм эпилепсии).

Разработана и постоянно совершенствуется система записи различ­ных типов мутаций, а также полезных для диагностики ГП. Последний вариант такой номенклатуры, одобренный Международным комитетом по генетической номенклатуре, принят в 1996 году [322]. Рекоменда­ции по унификации системы записи более сложных мутаций (дуплика­ции, делеции, инверсии и пр.) предложены в 2000 году Т. дэн Дунненом (Нидерланды) и Ст. Антонаракисом (Швейцария).

В настоящее время происходит быстрое накопление данных о му­тациях в различных генах, приводящих к наиболее частым тяжелым наследственным заболеваниям. Для получения информации об уже известных мутациях соответствующих генов и способах их детекции созданы специальные базы ДНК-данных по отдельным нозологиям. В таблице 4.3. суммированы адреса в Интернете для доступа в банки данных наиболее частых моногенных и некоторых мультифакториаль­ных болезней.

Для большинства частых моногенных болезней точность иденти­фикации мутации уже сегодня находится в пределах 90-100 % (муко- висцидоз, миодистрофия Дюшенна, гемофилия, хорея Гентингтона, синдром ломкой Х-хромосомы, фенилкетонурия). В то же время для большинства мультифакториальных заболеваний с выраженным гене­тическим компонентом эффективность детекции мутаций (полимор­физма) в соответствующих генах предрасположенности колеблется в широких пределах (от 10 до 90 %), составляя в среднем около 40 % [786]. Информацию о мутациях генов, ответственных за наследствен­ные заболевания человека, можно получить через систему Интернет из Европейского института биоинформатики (ЕВ1) в Швеции, включаю­щую информацию из 40 баз данных (http://srs6.ebi.ac.uk).

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме КЛАССИФИКАЦИЯ МУТАЦИЙ:

  1. МУТАЦИЯ
  2. Классификация жизненных ощущений
  3. КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  4. КЛАССИФИКАЦИЯ СОСУДИСТЫХ ПОРАЖЕНИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА
  5. Классификация басти по частоте и длительности
  6. Вопросы классификации заболеваний нервной системы
  7. ГЛАВА 3. Вопросы классификации заболеваний нервной системы
  8. Классификация психофармакологических препаратов
  9. Классификация ОПП
  10. Классификация Царств
  11. Классификация пищевых продуктов
  12. 3.1.Определение и классификация асан.
  13. 2. Классификация межпозвоночных грыж
  14. Клиническая классификация
  15. Классификации диуретиков
  16. Классификация антибиотиков
  17. Классификация поз
  18. Классификация болезни
  19. Проблемы классификации