<<
>>

Хорея Гентингтона (ХГ)

ХГ — типичный представитель весьма обширной группы НДЗ, от­носящихся к так называемым болезням экспансии, молекулярную ос­нову которых составляет особый, характерный только для человека, тип мутаций, получивших название «динамические».

В настоящее время эта группа насчитывает около 20 разных болезней, характерными для которых являются те или иные нейродегенеративные нарушения ЦНС. Мутации, вызывающие болезни экспансии, представляют собой микросателлитные нуклеотидные повторы, состоящие из 3-9 нуклеотидов. Повторы имеют разный нуклеотидный состав, располагаются внутри или вне кодирующих последовательностей гена, могут транслироваться до белкового продукта или не транслироваться. Динамические мутации существенно искажают работу гена либо в сторону его гиперактивности (гиперпродукция белка), либо в сторону угнетения его экспрессии. Подробно варианты динамичес­ких мутаций, типы нарушений генной экспрессии и особенности их кли­нического проявления рассмотрены в соответствующих обзорах, сводках и монографиях [30, 39, 86, 107, 108].

ХГ относится к полиглютаминовым болезням, обусловленным экспансией полиглютамин-кодирующих CAG-повторов в транслиру­емых областях различных генов. Причиной ХГ является «динамичес­кая» мутация гена IT-15, расположенного на дистальном конце корот­кого плеча хромосомы 4 (4р16.3). Заболевание встречается с частотой 8 на 100 000 и наследуется по аутосомно-доминантному типу. В норме в структуре кодирующей и транслируемой части гена IT-15 присутствует до 36 CAG-повторов и, соответственно, в молекуле белка гентингтина (продукта IT-15 — Htt) до 36 глютаминовых остатков. Экспансия CAG- триплетов свыше 39-40 и соответствующее возрастание числа глютами­новых остатков приводит к появлению патологичного мутантного белка mHtt (рис. 6.4.1). Тяжесть клинической картины существенно нарастает в следующем поколении (эффект антиципации), особенно при передаче мутации по мужской линии.

В настоящее время известно, что мутантный белок Htt (mHtt), благодаря наличию полиглютаминового тракта, обра­зует особые шпилечные структуры и протяженные антипараллельные Р-тяжи, устойчивые к ферментам-каспазам, разрушающим в норме его аминокислотную структуру (Caspase 2, Caspase 6). Фрагменты mHtt аг­регируют и преципитируют в цитоплазме нейронов, блокируют действие универсального фактора транскрипции SP1, нарушают функции белков- регуляторов апоптоза, снижают экспрессию нейротрофического фактора BDNF (brain-derived neurotrophic factor), следствием чего и является ги­бель нейронов полосатого ядра, фронтальных отделов мозга, базальных ядер и хвостатого ядра. Подробно с последними данными по изучению молекулярной природы этиопатогенеза ХГ можно ознакомиться в ряде последних обзоров, монографий и на соответствующем сайте Интернета [http://en.wikipedia.org/wiki/Huntington %27sdisase].

Современная профилактика ХГ достигается с помощью своевремен­ного (до наступления беременности) медико-генетического консультиро­вания семей высокого риска и проведения пренатальной диагностики (ПД). При этом основную сложность представляет само медико-генети­ческое консультирование потенциально больных взрослых, желающих провести или уже прошедших молекулярную диагностику в досимп­томатический период [120]. Учитывая серьезные этические трудности медико-генетического консультирования родителей, предпочтительной представляется ПД еще в доимплантационный период в условиях кли­ники вспомогательных репродуктивных технологий. Естественно, се­лекция потенциально больных эмбрионов вне организма и пересадка в

Рис. 6.4.1. Основные молекулярные механизмы патогенеза хореи Гентингтона (пояснения в тексте)

матку заведомо здоровых, не несущих мутации в гене IX-15, существенно облегчает решение многих этических и моральных проблем, часто воз­никающих при медико-генетическом консультировании семей высокого риска с этой смертельной патологией [167].

Радикальное средство лечения ХГ неизвестно. Перспективными считаются массированная антиоксидантная терапия, блокада допами­новых рецепторов и, что особенно важно, блокада кальциевых рецеп­торов нервных клеток мозга. Как показывают последние исследования, повышение концентрации ионов кальция в мозге является основной причиной гибели нервных клеток.

Следует обратить внимание и на большие успехи мировой науки в разработке эффективных путей лечения ХГ с помощью технологии эм­бриональных стволовых клеток (ЭСК) и методов генной терапии [657]. Успешно завершены опыты по терапии ХГ с помощью ЭСК на био­логической модели ХГ у приматов. Многообещающими выглядят до­клинические испытания на биологических моделях и методов генной терапии. В частности, достигнут эффективный блок первичного пато­логичного продукта экспрессии мутантного гена 1Т-15 с помощью спе­цифичных коротких 81ККА или зИрЯКА, доставленных в клетки мозга непатогенным для человека аденоассоциированным вирусом.

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Хорея Гентингтона (ХГ):

  1. ХОРЕЯ ГЕНТИНГТОНА
  2. (G10) Болезнь Хантингтона (Гентингтона)
  3. ХОРЕЯ
  4. ХОРЕЯ МАЛАЯ
  5. ТЯЖЕЛАЯ ХОРЕЯ ПОСЛЕ СУСТАВНОГО РЕВМАТИЗМА
  6. АТЕТОЗ  
  7. Cimicifuga (Aralia) racemosa - клопогон кистеневидный. Лютиковые.
  8. ARTEMISIA VULGARIS - ЧЕРНОБЫЛЬНИК, ПОЛЫНЬ ОБЫКНОВЕННАЯ. Сложноцветные.
  9. HYOSCIAMINE (SCOPOLAMINUM, HYOSCIAMINE HYDROBROMIDE) - СКОПОЛАМИН CiTHziOaN-HzO, ГИОСЦИАМИН (алкалоид белены).
  10. MYGALE LASIODORA (ARANEA AVICULARIS) - ПАУК-ПТИЦЕЕД КУБИНСКИЙ.
  11. BELLADONNA ATROPA - КРАСАВКА, СОННАЯ ОДУРЬ. Паслёновые.
  12. (G23.2) Стриатонигральная дегенерация
  13. Medulla oblongata - ОРГАНОПРЕПАРАТ ПРОДОЛГОВАТОГО МОЗГА
  14. RUSSULA FOETENS - ГРИБ ВАЛУЙ.
  15. EUPATORIUM AROMATICUM - ПОСКОННИК АРОМАТНЫЙ (ЗМЕЕВНИК). Сложноцветные.
  16. Ferrum Metallicum - элементарное железо.
  17. РАННІ ТОКСИКОЗИ ВАГІТНИХ. ПІЗНІ ГЕСТОЗИ
  18. ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ АПИТЕРАПИИ
  19. VERATRUM VIRIDE - ЧЕМЕРИЦА ЗЕЛЕНАЯ. Лилейные.
  20. ХА РА КТЕРНЫЕ СИМП ТОМЫ