<<
>>

Гены цитокиновой системы

Решающая роль в развитии воспалительной реакции бронхов при­надлежит цитокиновой системе. Известно, что цитокины участвуют в передаче межклеточных сигналов между клетками иммунной системы и клетками других органов и тканей.

В отличие от гормонов, подде­рживающих гомеостатический баланс, цитокины определяют ответ­ную тканевую реакцию на внедрение чужеродных тел, иммунное пов­реждение, а также воспаление. К цитокинам относятся интерлейкины, фактор некроза опухоли, интерфероны, калликреины-кинины, серото­нин, гистамин и другие вещества. Цитокиновая система характеризу­ется высокой надежностью, однако существующий в организме баланс цитокинов легко нарушается многочисленными факторами, такими как инфекция, радиация, УФ-облучение, гипертермия, токсины, гормоны и др. [187].

Гены, ответственные за синтез цитокинов и их рецепторов, являют­ся индуцибельными, т. е. активируются различными индукторами как эндогенной, так и экзогенной природы [224].

Гены интерлейкинов 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-9, 1Ь-13 расположены кластером на хромосоме 5 в области 5ц31—33.

Во многих работах по картированию генов-кандидатов БА показано тесное сцепление заболевания с этим ло­кусом. При изучении полиморфных вариантов генов интерлейкинов ус­тановлена ассоциация гаплотипа -590Т + 130Gln (ген Ш4 и ген Ш13 со­ответственно) с БА, атопическим дерматитом и атопией, определяемым по кожным аллерготестам [742]. В обстоятельных исследованиях сотруд­ников НИИ медицинской генетики СО РАМН г. Томска изучены восемь вариантов полиморфизма шести интерлейкиновых генов (IL4, IL5, IL9, IL4RA, IL5RA, IL5RB) в семьях с атопической БА. Впервые установлена тесная ассоциация полиморфизма -703C/T гена 1L5 с этим заболеванием [169]. Данный полиморфизм локализован в промоторной области гена, и ее фенотипический эффект заключается в изменении экспрессии гена IL5.
Предполагается, что ассоциация с БА объясняется способностью IL-5 к активации эозинофилов, принимающих участие в развитии воспаления в бронхах. Показано также, что полиморфизм в области 3'-UTR гена IL4, на­ходящийся в неравновесии по сцеплению с мутацией -590C/T, имеет про­гностическое значение в отношении степени тяжести атопической БА.

Опубликованы данные об участии IL-4 в развитии воспаления лег­ких путем индукции эндотелиальных молекул адгезии (VCAM)-1 [605]. Показано, что через них IL-4 направляет миграцию Т-лимфоцитов, мо­ноцитов, базофилов и эозинофилов к месту воспаления.

Ген интерлейкина 4 (1L4)

В настоящий момент известно несколько полиморфных вариантов гена 1L4. Функционально значимым полиморфным вариантом является замена C на T в положении -590 промоторной области гена (C-590T). Информация о влиянии данного полиморфизма на развитие аллергичес­кого воспаления довольно противоречива. Согласно некоторым данным, в американской популяции этот полиморфизм ассоциирован с повышен­ной промоторной активностью гена IL4 и высоким уровнем общего IgE в сыворотке крови у больных атопической БА [289, 697]. Подобная ассо­циация получила подтверждение в исследованиях японской популяции [570]. Однако, согласно французским авторам, не выявлено ассоциации данного полиморфизма с содержанием общего IgE [721]. При исследо­вании австралийской популяции показана ассоциация данного полимор­физма с увеличением IgE, специфического к клещам домашней пыли, но не с увеличением общего IgE [799]. Согласно отечественным данным, полиморфизм IL4 также обнаруживает четкую ассоциацию с повышен­ным и пролонгированным синтезом IgE [169].

В наших исследованиях, проведенных на 200 больных БА Северо-За­падного региона России, отмечено некоторое, статистически недостовер­ное, увеличение частоты Т-аллеля IL4 по сравнению с контрольной груп­пой (29,8 % и 18,1 % соответственно) [115]. Вместе с тем, распределение генотипов по гену IL4 у больных БА достоверно отличалось от такового в контрольной группе.

Так, частота генотипа -590C/T IL4 достоверно увеличена у больных БА (51,1 %) по сравнению с контрольной группой (27,5 %) (ОЯ = 2,74; С1: 1,27-5,92). У мужчин частота Т-аллеля гена 1Ь4 составляет 40,9 %, что несколько выше, чем у женщин (26,4 %), и досто­верно выше, чем у мужчин в контрольной группе (19,2 %) (ОЯ = 2,91; С1: 1,07-7,86). Интересно, что распределение генотипов по гену 1Ь4 у больных БА в зависимости от пола отличалось высокой достоверностью (р < 0,01), тогда как в контрольной выборке такой зависимости не отме­чено. Установлено, что гетерозиготы по Т-аллелю у больных БА мужско­го пола (81,8 %) встречаются достоверно чаще, чем среди женщин с БА (41,7 %) и достоверно чаще, чем у мужчин контрольной группы (28,2 %). Согласно коэффициенту соотношения шансов, риск развития аллерги­ческой БА у мужчин при наличии генотипа -590С/Т1Ь4 увеличивается более чем в 11 раз (ОЯ = 11,5; С1: 2,57-50,87) [115, 679].

В мировой литературе нет четких данных о роли полиморфизма С-590Т гена 1Ь4 в развитии аллергического воспаления. Согласно неко­торым исследованиям, этот полиморфизм ассоциирован с повышенным уровнем общего ^Е в сыворотке крови больных атопической БА. В дру­гих исследованиях подобная ассоциация не была выявлена [721, 799]. Однако эти исследования проводились без учета пола пациентов и сте­пени тяжести заболевания. Четкая ассоциация полиморфизма С-590Т гена 1Ь4 с тяжестью течения БА и полом пациента зарегистрирована в работах отечественных авторов [115, 169]. Другой полиморфизм гена 1Ь4 — 3’-иТЯ717 G/C, как недавно установлено, ассоциирован с тяже­лой формой БА у якутов [163].

Ген альфа-цепи рецептора интерлейкина 4 (1Ь4ЯА)

В настоящее время известно несколько вариантов полиморфизма гена рецептора 1Ь-4Яа. Функционально значимым вариантом является замена аденина на гуанин в положении 1902 кДНК последовательности гена 1Ь4ЯА, вследствие чего происходит замена глютамина ^) на арги­нин (Я) в 576 положении аминокислотной последовательности а-цепи рецептора ^576Я) [742].

Единого мнения о влиянии этого полимор­физма на развитие БА не существует.

В 1997 году была установлена статистически значимая ассоциа­ция 576Я аллеля с атопией и предложено возможное объяснение такой ассоциации [742]. Было показано, что 576Я форма рецептора обладает пониженным сродством к внутриклеточной тирозинфосфатазе БИР-1, включающей сигнал терминации транскрипции гена 1Ь4. Таким образом, индивиды с 576Я аллелем характеризуются утратой супрессии синтеза 1Ь-4. Был сделан вывод, что аллель 576Я предрасполагает к развитию ал­лергии путем изменения сигнальной функции рецептора 1Ь-4Яа. Данные, что аллель 576Я предрасполагает к атопии, были подтверждены другими работами [636, 760]. Однако исследования на японской и итальянской популяциях не подтвердили ассоциацию полиморфизма Q576R с атопи­ей [376, 627, 629]. Более того, в исследовании немецкой популяции от­мечено, что аллель 576Я ассоциирован с пониженной концентрацией ^Е [548]. Данный эффект усиливается в присутствии аллеля 478Рго другого полиморфизма 8ег478Рго гена 1Ь4ЯА. Отсутствие ассоциации Q576R по­лиморфизма с БА отмечено и при исследовании сегрегации соответству­ющих маркерных аллелей у больных БА и их родителей [169].

Согласно нашим данным, у больных БА отмечается повышение частоты аллеля 576Я гена IL4ЯА (26,6 %) по сравнению с контрольной группой (17,4 %) [115]. При этом частота генотипа 576 Я/Я у больных БА (6,4 %) существенно превышает таковую в контрольной группе (1,4 %). У мужчин с БА выявлено достоверное увеличение частоты ал­леля 576Я (45,5 %) по сравнению с пациентами женщинами (20,8 %) и с мужчинами контрольной группы (15,4 %) (OR = 4,58; С1: 1,69-12,36). Различия частот генотипов по гену IL4ЯА у больных БА в зависимости от пола были высокодостоверны. В контрольной выборке такая зависи­мость отсутствовала. Гетерозиготы по аллелю 576Я в группе больных БА мужского пола (72,7 %) встречались достоверно чаще, чем у жен­щин с БА (30,6 %) и у мужчин контрольной группы (30,8 %). Согласно коэффициенту соотношения шансов, риск развития аллергической БА у мужчин при наличии генотипа 576Q/Я IL4ЯА увеличивается в 6 раз (ОЯ = 6,0; С1: 1,47-24,32) [116].

Интересно, что комбинация двух редких аллельных вариантов генов 1Ь4 и 1Ь4ЯА достоверно чаще зарегистрирована у больных БА (31,9 %) по сравнению с контрольной группой (11,6 %). Риск развития атопической БА при наличии «мутантного» аллеля в гомо- или гете­розиготном состоянии в обоих генах возрастает более чем в 3 раза (ОЯ = 3,57; С1: 1,41-9,02). Среди мужчин, больных БА, такое сочета­ние аллелей встречается достоверно чаще (63,6 %) по сравнению с па­циентами женского пола (22,2 %) и с мужчинами контрольной группы (7,7 %). Риск развития атопической БА у мужчин при данном генотипе увеличивается более чем в 20 раз (ОЯ = 21; С1: 4,89-90,12) [115].

Возможное объяснение ассоциации полиморфных вариантов генов 1Ь4 и IL4ЯА с развитием БА у мужчин заключается в том, что некоторые функциональные характеристики интерлейкина-4 близки интерлейки­ну-13. В частности, a-цепь рецептора интерлейкина-4 необходима для передачи сигнала интерлейкина-13. В свою очередь, интерлейкин-4 взаимодействует с a-1 цепью рецептора интерлейкина-13, ген которо­го локализован на Х-хромосоме (Xq13) и ассоциирован с повышенным уровнем IgE у больных БА.

Фактор некроза опухоли (TNF-a)

Продукт гена TNFÀ — фактор некроза опухоли альфа (TNF-a, кахек- тин) — относится к цитокиновой системе и представляет собой клеточный медиатор макрофагов и лимфоцитов, играет важную роль в регуляции про­цессов дифференцировки, роста и метаболизма клеток, является медиато­ром воспалительных процессов, инициирует образование свободных ради­калов и может способствовать развитию оксидативного стресса [603, 754].

Роль TNF-a в развитии оксидативного стресса заключается в акти­вации индуцибельной NO-синтетазы (iNOS) — энзима, ответственного за синтез оксида азота, играющего важную роль в образовании и транс­формации свободных радикалов.

Существуют данные об ассоциации полиморфных аллелей гена TNFA с развитием некоторых легочных заболеваний, таких как хрони­ческая обструктивная болезнь легких, атопическая БА, бронхолегочная дисплазия у новорожденных [181, 304, 536].

Известно по крайней мере 8 полиморфных вариантов гена TNFA. Фенотипический эффект некоторых из них, особенно локализованных в промоторной области гена, хорошо изучен на молекулярном и биохи­мическом уровнях.

В случае полиморфизма G-238A гена TNFA аллель A ассоцииро­ван с пониженной продукцией TNF-a [773]. Согласно нашим данным [20], у больных БА в отличие от популяционной выборки отмечено до­стоверное уменьшение частот генотипа A/G и аллеля A. Согласно коэф­фициенту соотношения шансов генотип -238 A/G гена TNFA снижает риск развития атопической БА (OR = 0,1975).

Другой полиморфизм промоторной области гена TNFÀ G-308A ас­социирован с повышением продукции TNF-a. Показано достоверное увеличение частоты аллеля A у больных БА по сравнению с популяци­онной выборкой. Риск развития БА у лиц с редким аллелем À в положе­нии -308 промоторной области гена TNFA возрастает в 2,4 раза [20].

Известно, что провоспалительный цитокин TNF-a активирует NO- синтазу, что приводит к увеличению продукции NO, обладающего в по­вышенных концентрациях цитотоксическими свойствами. NO образует активные промежуточные соединения, такие как нитрозоний (NO+), нит- роксил (NO) и пероксинитрит (ONOO). Последний является источником свободного гидроксил-радикала ОН, который ведет к перекисному окисле­нию липидов, следствием которого может быть «оксидативный стресс».

Естественно предполагать, что снижение экспрессии гена TNFA в случае аллеля -238A приводит к уменьшению концентрации TNF-a белка и, соответственно, к снижению уровня iNOS. Напротив, аллель -308A усиливает экспрессию гена TNFA и способствует повышению содержания iNOS, что сопровождается увеличением концентрации сво­бодных радикалов, играющих важную роль в иммуновоспалительных процессах и в развитии оксидативного стресса. Накопление свободных радикалов, в свою очередь, вызывает дегрануляцию тучных клеток ды­хательных путей. При этом высвобождается широкий спектр биоло­гически активных веществ, воздействие которых на клетки легочного эпителия индуцирует воспалительный процесс в бронхах, обусловли­вает их гиперчувствительность и гиперреактивность.

Следует подчеркнуть, что в наших исследованиях частота аллеля A в положении -308 гена TNFA оказалась значительно выше у больных БА женщин, чем у больных БА мужчин или у женщин популяционной выбор­ки. Риск развития БА у женщин, имеющих данный аллель, увеличивает­ся в 3,8 раза [20]. Уместно отметить, что продукция TNF-a регулируется эстрогеном [777]. Существует предположение, что в женском организме с высокой и циклически меняющейся концентрацией эстрогенов колеба­ния содержания TNF-a в клетках эпителия дыхательных путей выражены сильнее, чем у мужчин. Эти колебания, по-видимому, могут быть пуско­вым механизмом развития тех форм атопической БА, патогенетическую основу которых составляют воспалительные реакции легочного эпителия.

Точный биомеханизм действия гена TNFA в патогенезе БА до кон­ца не выяснен. Однако наличие аллеля -308A уже сейчас следует рас­сматривать как фактор наследственного риска атопической БА. На­против, аллель -238A даже в гетерозиготном состоянии и, тем более, в компаунде с -308G аллелем можно рассматривать как благоприятный протективный признак в отношении заболевания, особенно у детей в семьях высокого риска.

Таким образом, анализ уже имеющихся данных свидетельствует о том, что полиморфизм цитокиновых генов IL5, IL4, IL4RA и TNFA является важным наследственным фактором предрасположенности к БА и атопии.

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Гены цитокиновой системы:

  1. Главное - окружение, а не гены
  2. Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с., 2008
  3. ДЫХАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА - ОСОБАЯ ВНУТРЕННЯЯ СИСТЕМА, РАБОТАЮЩАЯ АВТОНОМНО, НО В ОПРЕДЕЛЕННЫХ ПРЕДЕЛАХ ПОДЧИНЕННАЯ СОЗНАНИЮ.
  4. НА КАКИЕ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА БОЛЬШЕ ВСЕГО ДЕЙСТВУЮТ ИЗМЕНЕНИЯ ПОГОДЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ И КРОВЕНОСНАЯ СИСТЕМА
  5. ПЕРВАЯ СИСТЕМА СВЯЗИ - НЕРВНАЯ СИСТЕМА
  6. Нервная система и система Гомеопатии.
  7. СЕМИОТИКА ПОРАЖЕНИЙ МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ. Аномалии развития органов мочевыделительной системы
  8. 4.9. Автоматизированные системы управления и информационно-управленческие системы в фармации. Перспективы автоматизации и компьютеризации управленческих процессов в фармации
  9. Эндокринная система
  10. МЕТОДЫ ОЦЕНКИ СИСТЕМЫ ЦИТОКИНОВ