<<
>>

Гены старения

Важнейшим итогом выполнения Международного проекта «Геном человека» явилась идентификация практически всех генов человека, многие из которых, как показали дальнейшие исследования, прямо или косвенно вовлечены в процессы старения.

Старение человека, так же как и его геном, очень индивидуально.

В сильно упрощенном варианте все гены, определяющие старение и продолжительность жизни человека, достаточно условно подразделя­ются на две большие группы: гены биологических часов (1) и гены «слабого звена» (они же гены предрасположенности) (2) [41, 42].

7.З.1.1. Гены биологических часов

В настоящее время известна весьма многочисленная группа генов, участие которых в процессах старения доказано в экспериментах, а их гомологи (так называемые ортологичные гены) уже идентифицирова­ны у человека и исследуются в геронтологии. Подробный обзор генов

Таблица 7.3.1

Экспериментально установленные и подтвержденные гены «биологических часов» [42]

Символ гена Название гена/функции
1 РОХО 1-4 Рецептор инсулина и инсулинового ростового фактора IGF-1
2 КРОТИО Обмен инсулина, IGF1, витамина D
3 РЯОР1 Модуляция уровня гормонов гипофиза
4 ИОР Гормон роста человека
5 СЬОСК Синтез кофермента Q-убиквитина
6 САТ Каталаза (обезвреживание перекисных соединений)
7 Р66Якв Нейтрализация свободных радикалов
8 МТР Микросомальный белок-переносчик
9 СЕТР Белок-транспортер холестерина
10 ГОЯ Рост и питание клеток
11 РРАЯА Регулятор обмена жирных кислот и типа гликолиза
12 Я1ЯТ1 Предполагаемый главный регулятор процесса старения

биологических часов приведен в монографии А.

А.
Москалева (2008). Некоторые такие гены представлены в таблице 7.3.1.

Особенно подробно изучены гены так называемого инсулинового каскада обеспечивающего обмен глюкозы. Он представлен генами гор­мона роста (ИОР), тирозинкиназы, инсулиновым ростовым фактором и его регулятором (IGF-1 и КІоШо), рецептором IGF и его регулятором (rЮF, FOXO1-4). На многих биологических объектах, а для отдельных генов и на человеке, показано, что аллельные варианты этих генов, тормозящие или частично блокирующие обмен глюкозы, весьма благо­творно сказываются на продолжительности жизни [41, 637].

Так, мутации и полиморфизм в гене ІОР (варьирование числа по­второв в промоторной области гена, G/A-полиморфизм), которые сни­жают активность экспрессии этого гена, ассоциированы с долголетием [527]. Аллельные варианты и мутации генов daf-2 и РохО (ортологи генов ЮР-1 и РОХ1-4 человека) способны почти вдвое удлинять жизнь дрозофилы и мышей [341]. На 30 % увеличивается продолжительность жизни мышей с КЬЮБ, аллелем гена КШЮ, продукт которого участву­ет в регуляции выработки инсулина через ген ЮР-1 и в обмене костной ткани через ген рецептора витамина D — VDR [275, 542].

Значительное удлинение продолжительности жизни (до 150 % от средней величины) отмечается у мышей и крыс, несущих мутации карликовости в гене гормона роста GF, который открывает инсулино­вый каскад, а также в генах, модулирующих уровень гормонов и гор­мональную активность гипофиза (PROP1). Существенно отметить, что практически во всех случаях продолжительность жизни находится в обратной зависимости от потребления и расхода калорий. Метаболи­ческие эффекты в организме, связанные с мутациями и аллельными вариантами генов инсулинового каскада, очень сходны с таковыми при голодании или ограничении калорийности питания — наиболее извест­ными и хорошо доказанными в экспериментах и в клинике способами продления жизни.

Известно также, что продолжительность жизни обратно пропорци­ональна интенсивности дыхания и процессов обмена, вследствие кото­рых возникают опасные для организма перекиси и свободные радикалы (ROS — Reactive Oxygene Substances).

Неслучайно среди генов, влия­ющих на продолжительность жизни (см. табл. 7.3.1), находятся ген ка­талазы (CAT), обезвреживающей перекисные соединения, ген P66She, продукт которого уничтожает свободные радикалы, и семейство генов Clock, регулирующих синтез и активность кофермента Q-убиквити- на, нейтрализующего все метаболические токсины клетки. Положи­тельный эффект на продолжительность жизни оказывает и ген CETP (cholersterol ester transfer protein), мутация которого в 405 кодоне ведет к увеличению размеров липопротеиновых (холестериновых) частиц в крови, что препятствует их проникновению в стенки сосудов и форми­рованию атеросклеротических бляшек [477].

Заслуживает внимания и регуляторный ген PPARA, контролирую­щий экспрессию множества генов, вовлеченных в обмен жирных кис­лот и глюкозы. Полиморфизм этого гена (замена G на C в кодоне 372) приводит к переключению аэробного гликолиза (генотип G/G) на анаэ­робный (генотипы G/C или С/С) [637].

Особое внимание исследователей проблемы генетики старения привлекают сегодня гены семейства Сиртуинов (SIRTUIN — silence information regulators — регуляторы замалчивания информации). Один из генов этого семейства SIRT2, открытый в 2001 году Ленни Гайренте у дрожжей, оказался непосредственно вовлеченным в регуля­цию процессов старения у разных организмов (дрожжи, аскарида, дро­зофила и мыши). Как показали дальнейшие исследования, гены этого

семейства активируются под влиянием дефицита калорий, а также в результате действия других стрессорных факторов. Его непосредствен­ным индуктором оказался никотинамид динуклеотид (NAD) — продукт окисления NAD-H (см. раздел 7.1). Белки генов SIRT стимулируют выработку различных сигнальных молекул, например инсулина, повы­шают стабильность ДНК путем скручивания двойной спирали, активи­руют репаративные и защитные механизмы клетки, повышают скорость энергообмена, угнетают функции апоптозных генов, координируют реакцию на стресс клетки и организма в целом (рис.

7.3.1).

Как глобальный регулятор генной активности ген SIRT1 является лучшим кандидатом для объяснения благотворного воздействия огра­ничения калорийности питания на здоровье и продолжительность жиз­ни [192]. Координирующие эффекты генов этого семейства реализуют­ся через белковые продукты других регуляторных генов: P53, FOXO, Ku70, MYOD, NCoR, через гистоны H3, H4 и H1 и гены, регулирующие ацетилирование гистонов Р300. Результатом работы генов SIRTявляет­ся увеличение продолжительности жизни клеток и организма в целом. Эффект долгожительства таких генов уже показан на дрожжах, дрозо­филе, червях и мышах, у которых избыток продукта этих генов увели­чивал продолжительность жизни на 30-49 %.

Складывается впечатление, что именно повышением активности генов семейства Sirtuin можно объяснить благотворное влияние голода­ния на продолжительность жизни человека. Индукция активности этих генов может быть достигнута и при помощи экзогенных факторов, на­пример препарата резвератрола, который содержится в красных винах. Известны уже около 18 других веществ растительного происхождения, которые могут активировать работу генов SIRT. Некоторые из этих моду­ляторов уже проходят клинические испытания (см. раздел 7.1).

Все эти наблюдения позволяют некоторым исследователям рас­сматривать гены семейства Sirtuin как главные регуляторные гены, контролирующие процессы старения у человека, осуществляющие ко­ординационную (надзорную) функцию не только над структурными ге­нами (генами-рабами), но даже над многими регуляторными генами — транскрипционными факторами (генами-господами) [192]. Дальнейшие исследования этого интересного семейства покажут, действительно ли они играют главную роль в старении или являются, безусловно, важ­ными, но отнюдь не уникальными генами, контролирующими этот сложный многоуровневый процесс. В частности, имеются некоторые данные, указывающие на возможную онкогенность гена SIRT1. Удиви­тельно, но связь онкогенности и продолжительности жизни отмечена и для ряда других генов, таких как онкосупрессоры Р53 и ^ (дрозофи­ла), а также уже упоминавшийся ранее ген FOXO.

Гетерозиготность по этим генам блокирует развитие опухолей, гомозиготность — ускоряет процесс старения, по-видимому, за счет апоптоза и быстрого истоще­ния запаса стволовых клеток.

В плане проблемы долгожительства особенно интересен ген Nanog, активация которого ведет к резкому омоложению клеток млекопитаю­щих и человека и даже способствует их превращению в стволовые (ро­доначальные) клетки, что открывает широкие перспективы для направ­ленного восстановления поврежденных органов и тканей [475].

7.З.1.2. Гены «слабого звена»

Вторая обширная группа генов, связанная с процессами старе­ния, а точнее — с продолжительностью периода активного долго­летия касается генов «слабого звена», которые, по сути, идентичны генам предрасположенности, многие из которых уже неоднократно упоминались и были описаны в главе 5, а также при рассмотрении соответствующих болезней в главе 6. Функционально ослабленные

Гены долгожительства — старения. Популяционные исследования [42]

Таблица 7.3.2
Ген

гены (белок)

Мутация/

функция

Продолжительность

жизни

Митохондриальная ДНК С150Н, 517ВА >
BCL-2 Антиапоптозный ген Белок митохондрий >
GH—IGF— rIGF Инсулиновый каскад: гормон роста — инсули­новый ростовой фактор — рецептор инсулинового ростового фактора >

<

APOE (аполипопротеин ) Е4/Е4 <
APOA1 Р-аллель

(генный парадокс)

> пожилые < молодой, средний возраст
ALOX (липоксигеназа) Аллель 5 (АЕОХ-5) <
MTHFR (метилентетра­гидрофолатредуктаза) С677Т <
АСЕ (ангиотензинконвер- тирующий фермент) 1/0 А/и-повтор >
PAI1 (ингибитор актива­ции плазминогена) 675 4G/5G <
PON (пароксоназа) G/n192Arg <
GSTM1; GSTT1 (глютати- он трансферазы М1 и Т1) Нулевые аллели 0/0 > пожилые < средний возраст
NAT2, MYCL1, CYP17A1, CYP19A1, AR Различные мутации с + эффектом < онкология
IFNG (интерферон-у) +874-А-аллель > женщины
IL10 (интерлейкин-10) 1082 GG > мужчины
TNFA (фактор некроза опухоли) -308G > мужчины

полиморфные варианты этих генов и их сочетания составляют основу всех мультифакториальных заболеваний человека [41].

В таблице 7.3.2 приведен сокращенный список генов человека, мутации которых, как было показано в многочисленных популяци­онных исследованиях, ассоциированы (сцеплены) с долгожитель­ством.

Как показывают популяционные исследования анализа частот ал­лелей соответствующих генов в разных возрастных группах населения, такие гены весьма многочисленны и принадлежат к разным метаболи­ческим системам организма. Так, положительный эффект на продол­жительность жизни человека оказывают некоторые мутации митохон­дриальных генов (С150Н, 517ВА), замедляющие процессы клеточного дыхания, а также антиапоптозный ген BCL2, белковый продукт кото­рого делает более устойчивой к разрушению мембрану митохондрий (табл. 7.3.2). К таковым также относятся гены системы детоксикации (GSTM1, GSTT1, NAT2, CYP2D6, CYP17A1), ответственные за метабо­лизм всех ксенобиотиков, гены липидного обмена (APOE, APOA1, APOB, ALOX-5), определяющие состояние сосудов, гены углеводного обмена (IGF, rIGF), гены, регулирующие сосудистый тонус и свер­тываемость крови (ACE, PAI1, PON, MTHFR), некоторые гены им­мунного ответа (IFNG, IL10), ростовых факторов (TNFA, TGFB), ряд онкогенов, а также гены, контролирующие уровень и метаболизм гормонов (PIT1, PROP1, GHR/BP, CYP19A1). Дополнительную информа­цию об этих и других генах предрасположенности и соответствующих им аллелях можно получить в работах [34, 44, 84, 169, 170]. Упомянем только несколько «генетических парадоксов», отмеченных при популя­ционных исследованиях некоторых из перечисленных генов [84]. В час­тности, полиморфные варианты генов IFNG, IL10, TNFA обнаруживают положительную ассоциацию с долгожительством у индивидов только од­ного пола. Один из аллелей гена АРОА1 (Р) имеет низкую частоту у мо­лодых людей и лиц среднего возраста, но достаточно часто встречается у пожилых. Сходным образом «нулевые» аллели генов GSTM1 и GSTT1 явно недостаточно представлены у лиц среднего возраста, но достоверно чаще встречаются у пожилых и даже у столетних индивидов.

Аллельные варианты этих генов были выявлены как в популяци­онных исследованиях, так и при сравнительном анализе их частот у больных соответствующими хроническими болезнями и у здоровых индивидов. Мы вернемся к более детальному рассмотрению генов предрасположенности и их аллелей в следующий главе (см. главу 8).

Суммируя, можно отметить, что благодаря достижениям науки, и прежде всего генетики, стала очевидной решающая роль генома в процессах старения. Его наследственную основу составляют особые гены-регуляторы, получившие название генов старения (aging genes). Некоторые из таких генов-кандидатов уже идентифицированы. Изуче­ние механизмов их действия и поиск других генов старения активно продолжаются.

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Гены старения:

  1. Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с., 2008
  2. «СТАРЕНИЕ» КОЛЛАГЕНА - УНИВЕРСАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ СТАРЕНИЯ СТРУКТУР ОРГАНИЗМА, ИЗМЕНЯЮЩИХ СВОЮ ДЛИНУ.
  3. Главное - окружение, а не гены
  4. Старение организма
  5. 1. Главный виновник старения, или как бороться со стрессом
  6. КАК ПРЕДОТВРАТИТЬ СТАРЕНИЕ КОЖИ ЛИЦА
  7. Глава 5. Внешняя среда и болезни старения
  8. ФИЗИЧЕСКИЕ И ДЫХАТЕЛЬНЫЕ УПРАЖНЕНИЯ, ЗАДЕРЖИВАЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ СТАРЕНИЯ
  9. РАСТЯЖЕНИЕ ПРОТИВОДЕЙСТВУЕТ «СТАРЕНИЮ» КОЛЛАГЕНА ОРГАНОВ И РАЗВИТИЮ В НИХ ВОЗРАСТНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ
  10. ДИСБАЛАНС: КОЖНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СТАРЕНИЕВ СВЕТЕ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МЕЖДУ УМОМ И ТЕЛОМ
  11. Глава 13. Самая универсальная болезнь -- старение: роль внутренних и внешних факторов
  12. ДЫХАТЕЛЬНОЕ УПРАЖНЕНИЕ № 5, НАПРАВЛЕННОЕ НА РАЗВИТИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ МЫШЦ ЖИВОТА И ТАКЖЕ ПРОТИВОДЕЙСТВУЮЩЕЕ «СТАРЕНИЮ» ОРГАНОВ ГРУДНОЙ, БРЮШНОЙ. И ГАЗОВОЙ ПОЛОСТЕЙ.
  13. Как клетки становятся злокачественными?