<<
>>

Гены системы синтеза оксида азота

В последнее время в качестве маркера аллергического воспаления рас­сматривается оксид азота (NO). Обнаружены повышенные концентрации NO в выдыхаемом воздухе у больных БА [253] и c бронхоэктатической болезнью.

Источником окиси азота в выдыхаемом воздухе таких больных оказались нижние отделы респираторного тракта, причем ее уровень сни­жался при лечении глюкокортикоидами. В настоящее время определение выдыхаемого NO используется как способ оценки активности воспаления и эффективности противовоспалительной терапии при БА.

Известно, что оксид азота является важным биологическим меди­атором и вовлечен во многие метаболические процессы. В частности, участвует в реализации таких важных физиологических функций, как расширение сосудов, проведение нервных импульсов, снижение аг­регации тромбоцитов, реакции иммунной системы, регуляция тонуса гладких мышц и др.

В организме NO синтезируется из аминокислоты L-аргинин [619]. Этот процесс представляет собой комплексную окислительную реак­цию, катализируемую ферментом NO-синтазой (NOS), который присо­единяет молекулярный кислород к конечному атому азота гуанидино­вой группы L-аргинина.

В настоящее время идентифицированы три изоформы NO-синтаз, которые названы в соответствии с тем типом клеток, где они впервые обнаружены: NOS1 — нейрональная (nNOS); NOS2 — индуцибельная (iNOS), или макрофагальная (mNOS); NOS3 — эндотелиальная (eNOS) [96]. Изоформы NOS кодируются различными генами. Ген NOS1 распо­ложен на 12-й, NOS2 — на 17-й и NOS3 — на 7-й хромосомах. Хотя все изоформы NO-синтаз катализируют образование NO, каждая из них име­ет свою локализацию и свой биомеханизм действия [626].

Иммуногистохимические исследования показали присутствие всех трех типов NO-синтаз в дыхательных путях человека [727]. Оксид азота участвует в таких процессах, как регуляция тонуса сосудов, бронходила­тация, цилиарный транспорт, воспаление и иммунная защита [727].

При БА оксид азота, продуцируемый индуцибельной NO-синтазой (iNOS), усиливает воспалительные изменения в дыхательных путях [318].

Таким образом, оксид азота, продуцируемый различными изофор­мами NOS, принимает участие во многих жизненно важных физиоло­гических процессах. Действие одной изоформы оксида азота (iNOS) проявляется в основном при патологических ситуациях.

Гены, кодирующие NO-синтазы, обладают аллельным полимор­физмом, ассоциированным с различным уровнем оксида азота. Так, число тринуклеотидных повторов AAT в 20-м интроне гена NOS1 кор­релирует с увеличением концентрации оксида азота в выдыхаемом воз­духе. Наличие более 12 таких повторов в гене NOS1 ассоциировано с развитием атопической БА [418].

Полиморфизм в интроне 4 гена NOS3 представлен 2 аллелями: ^è-аллель, в котором имеются 5 повторяющихся фрагментов 27 п. н., и 4а-аллель, в котором только 4 таких повтора. Показано, что 4а/4а ге­нотипу соответствует максимальный уровень базального NO, тогда как при 4b/4b генотипе уровень NO приблизительно в 2 раза ниже, а гетеро­зиготы 4b/4a занимают промежуточное положение [444]. Имеются дан­ные о взаимосвязи eNOS с развитием БА, особенно при наличии атопи­ческого воспаления [157]. Вместе с тем, согласно другим наблюдениям, полиморфные варианты генов NOS1, NOS2 и NOS3 ассоциированы с БА, но не с повышенным уровнем иммуноглобулинов Е (IgE).

В наших исследованиях полиморфизма гена NOS3, проведенных на 200 пациентах с БА, отмечено достоверное увеличение частоты аллеля 4а, ассоциированного с высоким содержанием NO по сравнению с таковой в популяционной выборке [115]. Расчеты показали, что наличие данно­го аллеля увеличивает риск развития атопической БА более чем в 2 раза (OR = 2,47). Напротив, генотип 4b/4b, которому соответствует сниженный уровень NO, в отношении БА оказался протективным (OR = 0,27). Кроме того, отмечена корреляция полиморфизма гена NOS3 с тяжестью БА. Час­тота аллеля 4a у больных БА среднетяжелого течения составляет 31,6 % и почти в 2,5 раза превышает таковую у больных с легким течением БА (12,0 %).

В группе со среднетяжелой формой БА генотип 4a/4a встречается в 5 раз чаще (15,8 %), чем в контрольной группе (2,9 0%) [116].

Другая важная особенность, выявленная в наших исследованиях, касается существенных гендерных различий частот 4а и 4b аллелей гена NOS3. У больных БА женского пола частота неблагоприятного генотипа 4a/4a достоверно выше, чем в популяционной выборке или даже у мужчин с БА. При этом риск развития БА у женщин с таким генотипом возрастает почти в 8 раз. Наличие даже одного 4a аллеля увеличивает риск заболевания в 2,5 раза. Генотип 4a/4b у лиц мужского пола повышает риск БА в 3,7 раза [115].

Гендерные различия частот аллелей у больных БА выявлены и в отношении другого полиморфизма промоторной области гена NOS3 (- 786C/T). Показана роль промоторного варианта гена NOS3 (- 786C/ T) в развитии астмы у мужчин, но не у женщин [493].

Корреляция БА с полиморфизмом генов, продукты которых кон­тролируют окислительные процессы, нейтрализацию свободных ради­калов и перекисных соединений, подтверждается и анализом аллельных частот двух точковых мутаций -20А > Т и -262 С> Т в 5’ фланкирую­щей области гена каталазы CAT у 215 больных БА г. Курска [13]. Уста­новлено, что у больных БА частота аллеля -20Т и генотипа -20Т/-20Т достоверно меньше, чем в контроле. Предполагается, что аллель -20Т усиливает активность каталазы и снимает окислительный стресс, чем и объясняется его протективный эффект.

Таким образом, имеющиеся результаты свидетельствуют о том, что определенные «функционально ослабленные» аллели генов NO-синтаз (NOS3 и NOS), а также их неблагоприятные сочетания и, по-видимому, аллельные варианты гена каталазы следует рассматривать как факторы наследственного риска развития БА, конечный фенотипический эффект которых зависит от пола индивида, а частота коррелирует с тяжестью патологического процесса.

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Гены системы синтеза оксида азота:

  1. Определение выработки активных форм кислорода и оксида азота
  2. ДОНАТОРЫ ОКИСИ АЗОТА
  3. МЕХАНОХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ТВЕРДЫХ РАСТВОРОВ ТАНТАЛАТОВ ИТТРИЯ И ЛАНТАНА
  4. Главное - окружение, а не гены
  5. Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с., 2008
  6. Mercurius solubilis Hahnemanni - смесь амидонитрата ртути, ртути и еЁ закиси (черный оксид)
  7. ДЫХАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА - ОСОБАЯ ВНУТРЕННЯЯ СИСТЕМА, РАБОТАЮЩАЯ АВТОНОМНО, НО В ОПРЕДЕЛЕННЫХ ПРЕДЕЛАХ ПОДЧИНЕННАЯ СОЗНАНИЮ.
  8. НА КАКИЕ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА БОЛЬШЕ ВСЕГО ДЕЙСТВУЮТ ИЗМЕНЕНИЯ ПОГОДЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ И КРОВЕНОСНАЯ СИСТЕМА
  9. ПЕРВАЯ СИСТЕМА СВЯЗИ - НЕРВНАЯ СИСТЕМА
  10. Нервная система и система Гомеопатии.
  11. СЕМИОТИКА ПОРАЖЕНИЙ МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ. Аномалии развития органов мочевыделительной системы
  12. 4.9. Автоматизированные системы управления и информационно-управленческие системы в фармации. Перспективы автоматизации и компьютеризации управленческих процессов в фармации
  13. ГИПОТАЛАМО ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
  14. Эндокринная система
  15. Мочевыделительная система.
  16. Ноцицептивная и антиноцицептивная системы
  17. Норадренергическая система
  18. Система пищеварения
  19. Mочеполовая система
  20. О МОЕЙ СИСТЕМЕ