ГЕНЫ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ

Гены, образующие структурный остов каждой генной сети, поли­морфны, в силу чего их аллельные варианты функционально различ­ны. Это означает, что и генные сети каждого человека функционируют по-разному.

предрасположенные к атеросклерозу, диабету, заболеваниям сердца, легких, почек, психическим отклонениям, с высокой склонностью к онкологическим и аллергическим заболеваниям (см. гл. 1, 5, 7). Ин­дивидуальная непереносимость лекарственных препаратов, различная чувствительность к токсинам и повреждающим факторам внешней сре­ды также имеют в своей основе уникальные генетические особенности каждого человека, определяющие наследственную основу биохими­ческой индивидуальности, его неповторимый наследственный отпеча­ток — фингерпринт [621]. Мы все отличаемся друг от друга не только внешне, но и по своим внутренним биохимическим, физиологическим и психологическим характеристикам, составляющим фенотип каждого человека, являющийся отражением индивидуальных особенностей его генотипа, реализованным в составе локальных и интегральных генных сетей при определенных условиях среды.

Уместно напомнить, что генетический полиморфизм далеко не всегда является нейтральным и зачастую приводит к появлению бел­ковых продуктов с измененными физико-химическими свойствами и, соответственно, параметрами функциональной активности. Именно генетический полиморфизм является молекулярной основой открытых еще в 1958 году К. Маркертом и Н. Меллером изоферментов (изоэн­зимов, изозимов), представляющих собой продукты аллельных вари­антов одного и того же гена. Известно, что однонуклеотидные замены ^№) в смысловых частях гена часто влияют на такие характеристики, как изменение третичной структуры белка, стабильность его связыва­ния с субстратом и промежуточными метаболитами, посттрансляцион­ную модификацию, аллостерическое регулирование, температурный оптимум активности и прочее. Некоторые миссенс-мутации оказывают сильное влияние на гидрофобность белка, его водородные, электроста­тические и сульфгидрильные связи. При этом функциональный спектр таких белков может сильно меняться от практически нейтрального эф­фекта генетического полиморфизма до полного нарушения функции соответствующего белкового продукта [800].

Особенности спектров генетического полиморфизма в зависимости от географических условий, диеты, расовой (этнической) принадлеж­ности указывают на действие естественного отбора. В определенных условиях некоторый генетический полиморфизм может предраспола­гать либо, наоборот, препятствовать проявлению различных заболева­ний. Гены, аллельные варианты которых при наличии неких условий предрасполагают к определенным заболеваниям, и получили название генов предрасположенности [622]. Таким образом, гены предраспо­ложенности — это мутантные гены (аллели), которые совместимы с рождением и жизнью в постнатальном периоде, но при опреде­ленных неблагоприятных условиях способствуют развитию того или иного заболевания [39].

На ранних этапах наших исследований (1995-2000) в зависимости от особенностей действия и роли в метаболических процессах услов­но выделены три группы генов предрасположенности: гены «внешней среды», гены — «триггеры» (метаболические шунты) и гены кле­точных рецепторов [30-32].

В настоящее время в клинической практике для диагностики на­следственных болезней уже применяется около 1000 генетических тестов и около 300 проходят доклинические испытания [328]. Актив­но разрабатываются и уже находят практическое применение панели генетических тестов для многих частых мультифакторных болезней. Идентификация всех генов человека, открытие новых генных сетей, обеспечивающих важные метаболические пути организма, неизмеримо увеличивают возможности генетического тестирования наследствен­ной предрасположенности и повышают значение медико-генетическо­го консультирования.