<<
>>

Гены и ферменты II фазы биотрансформации

Глюкоронилтрансферазы. Одним из путей нейтрализации ток­сических продуктов, возникающих вследствие действия ферментов I фазы биотрансформации, является глюкоронирование — присоеди­нение к субстрату УДФ-глюкороновой кислоты [127].

Этот процесс осуществляют ферменты УДФ-глюкоронилтрансферазы, из которых наиболее значимыми являются два изофермента — UGT1 и UGT2. Эти ферменты принимают участие в метаболизме билирубина, различных гормонов (тироксин, трийодтиронин), морфина, хлорамфеникола, па­рацетамола и других соединений. Администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food & Drug Administration) (FDA) одобрено исследование полиморфизма гена UGT1A1 (аллелей *1B, *26, *60) для коррекции терапии иринотекана с целью профилактики развития гипербилирубинемии [127]. Кроме того, показано, что у гомозигот С/C по гену UGT2B7 (полиморфизм C802T) снижена скорость метаболизма морфина, что сопровождается накопле­нием промежуточных метаболитов у пациентов с выраженным боле­вым синдромом [127].

Ацетилтрансферазы. За ацетилирование отвечают два фермен­та — NAT1 и NAT2. Изучение полиморфизма гена NAT1 только начи­нается, тогда как важная роль гена NAT2 в фармакогенетике твердо доказана. Ген NAT2 локализован в локусе 8р23.1-р21.3, экспрессиру­ется преимущественно в печени, отвечает за ацетилирование большей части ариламинов. В зависимости от активности фермента NAT2 всех людей разделяют на «быстрых», «промежуточных» и «медленных» ацетиляторов. В настоящее время известно 36 аллелей этого гена, ко­торые различаются сочетанием 12 миссенс-мутаций, 4 «молчащих» мутаций и делеции одного нуклеотида, приводящей к сдвигу рамки считывания [18].

Частоты аллелей NAT2-rem в разных популяциях значительно ва­рьируют. К наиболее распространенным у европеоидов «медленным» аллелям относятся NAT2*5 (Т341С) и NAT2*6 (G590Ä).

Аллель NAT2*7 (G857Ä) характерен для монголоидов, а аллель NAT2*14 (G191Ä) встре­чается только у негроидов. Распространенность «медленных» ацетиля­торов варьирует от 10-15 % у монголоидов до 50 % у представителей европеоидной расы [30, 126].

В настоящее время установлена ассоциация полиморфизма гена NAT2 с различными МФЗ и с различной чувствительностью к лекар­ственным препаратам [621]. У «медленных» ацетиляторов частота рака мочевого пузыря в 2-3 раза выше, чем у «быстрых», однако среди «быстрых» ацетиляторов в 1,8 раза чаще встречается колоректальный рак [30]. У активно курящих в постменопаузальный период женщин, относящихся к «быстрым» ацетиляторам, частота рака молочной желе­зы нередко оказывается ниже популяционной, что, возможно, обуслов­лено антиэстрогенным действием табачного дыма [354]. «Медленные» ацетиляторы обнаруживают повышенную чувствительность к некото­рым лекарственным препаратам. У них нередко отмечаются побочные иммунотоксические эффекты ариламинов и гидразинов. К таким со­единениям относятся, в частности, противотуберкулезные препараты (изониазид, р-анизид), антиаритмические препараты (прокаинамид), амонафид, 2-аминофлуорен. У них часто наблюдается идиосинкразия к различным лекарственным препаратам.

Тиопуринметилтрансфераза (ТПМТ) — фермент, катализи­рующий реакцию Б-метилирования, — основной путь метаболизма таких сильных цитостатиков, как 6-меркаптопурин, азатиоприн и 6-тиогуанин. Эти вещества используются в терапии таких онколо­гических заболеваний, как лейкозы, лимфомы, саркомы. Их также применяют для подавления иммунной реакции при трансплантации органов. Ген TPMT локализован в локусе 6р22.3 и экспрессируется в печени, почках, эритроцитах, лейкоцитах, кишечнике и в ряде дру­гих тканей. Максимальное содержание белка наблюдается в печени и почках. Идентификация точечных мутаций в гене TPMT у пациен­тов с низкой активностью фермента ТПМТ позволила предположить, что именно они ассоциированы с потерей активности белка и, соот­ветственно, приводят к нарушению метаболизма 6-МП в организме этих пациентов.

В настоящее время описано восемь различных алле­лей, кодирующих фермент с низким уровнем активности (рис. 7.2.3). Для российской популяции наиболее характерны аллели *3A, *3C, *2 [702]. Наличие этих аллелей требует снижения стандартной дозы 6-меркаптопурина в 2-4 раза.

Сульфотрансферазы участвуют в инактивации таких распро­страненных токсических соединений, как фенолы, а также в мета­болизме гормонов щитовидной железы, катехоламинов и некоторых стероидных гормонов [127]. Наибольший интерес для фармакогене­тики представляют сульфотрансферазы 8иЬТ1А1 и 8иЬТ1А3. Первая метаболизирует парацетамол, морфин, продукты распада лидокаина, 17-Р-эстрадиол. Субстратами 8иЬТ1А3 являются допамин, серотонин и некоторые другие метаболиты. Четких данных об ассоциации по­лиморфизма генов этих ферментов с дозами соответствующих лекар­ственных средств в настоящее время нет.

Рис. 7.2.3. Аллели гена ТРМТ

Примечание: прямоугольниками обозначены экзоны в гене ТРМТ человека. Белые пря­моугольники соответствуют нетранслируемым регионам, черными прямоугольниками обозначены экзоны, которые содержат открытую рамку считывания. Серые прямоуголь­ники — экзоны, которые содержат мутации, приводящие к аминокислотным заменам.

Эпоксидгидролазы осуществляют водную конъюгацию. Выделя­ют два типа эпоксидгидролаз — микросомальную и цитоплазматичес­кую. Оба фермента локализованы преимущественно в печени, но раз­личаются своей субстратспецифичностью [18]. Большая часть реакций катализируется микросомальной эпоксидгидролазой — ЕРНХ1.

Ген ЕРНХ1 локализован на хромосоме 1, в локусе 1ц42.1. Наличие индивидуальных различий в активности этого фермента определяется существованием генетического полиморфизма гена ЕРНХ1, который обусловлен однонуклеотидными заменами в 3 экзоне (мутация Т337С (ТугПЗШз), генотип Б/Б) и в 4 экзоне (мутация A415G (Н1$139А^), ге­нотип ¥/¥). Данные полиморфные варианты четко коррелируют с уров­нем ферментативной активности гена ЕРНХ1.

Полиморфизм Туг113Н1з характеризуется снижением активности фермента у гомозигот (генотип Б/Б) на 50 % и на 25 % у гетерозигот (генотип Б/У). Низкая активность фермента также наблюдается у гомозигот или гетерозигот Ш$113 в ком­бинации с гомозиготами Ш$139. Промежуточную активность фермента имеют гомозиготы Туг113 и Ш$139 или гетерозиготы Туг113 и Ш$139. У гомозигот Arg139 и гетерозигот Arg139 в комбинации с гомозиготами Туг113 наблюдается высокая активность фермента. Показано, что «мед­ленный» аллель ЕРНХ1-гена встречается примерно у 6 % европейцев и приводит к нарушению процесса окисления ксенобиотиков. Выявлена ассоциация «медленного» аллеля ЕРНХ1 -гена с заболеваниями органов дыхания [64]. В сочетании с курением у таких индивидов чаще, чем в среднем в популяции, развиваются обычные респираторные заболе­вания, а также эмфиземы и обструктивная пневмония [30]. Отмечена ассоциация некоторых полиморфных вариантов гена ЕРНХ1 с различ­ными нарушениями в репродуктивной системе (преэклампсии, спон­танные аборты), а также с онкологическими заболеваниями (рак лег­ких, яичников) [683].

Глютатионтрансферазы обеспечивают конъюгацию БН2 группы глютамата с органическими электрофильными ксенобиотиками, в том числе и многочисленными повреждающими веществами, широко пред­ставленными в атмосфере индустриально загрязненных городов. Про­дукты, образующиеся вследствие реакции с глютатион-Б-трансфераза- ми, имеют повышенную растворимость в воде и быстрее выводятся из организма. Глютатионопосредованная детоксикация играет клю­чевую роль в обеспечении резистентности клеток к перекисному окислению жиров, алкилированию белков, свободным радикалам и в предотвращении поломок ДНК. Глютатион-Б-трансферазы также играют важную роль в транспорте билирубинов, гормонов, в биосинте­зе простагландинов.

Ген ОБТМ1 — один из генов суперсемейства глютатионтрансфераз класса ц, локализован в локусе 1р13.3, где он входит в состав кластера генов семейства ОБТМ5-ОБТМ4-ОБТМ2-ОБТМ1-ОБТМ5-3. Все гены данного кластера гомологичны друг другу.

ОБТМ1 кодирует белок, участвующий в глютатионопосредованной детоксикации и играет клю­чевую роль в обеспечении резистентности клеток к продуктам перекис- ного окисления жиров, алкилирования белков, к свободным радикалам, предотвращая, таким образом, поломки ДНК. Аналогичную функцию выполняет глютатионтрансфераза GSTT1.

Полиморфизм гена GSTM1 обусловлен наличием/отсутствием протяженной делеции (около 10 кЬ), следствием которой является полное отсутствие белкового продукта («нулевой» аллель). Частота гомозигот по «нулевому» аллелю в российской популяции составляет около 40 %. [698]. Ген GSTM1 выступает в качестве модификатора и фактора риска при самых разных заболеваниях, связанных с неблаго­приятным действием факторов внешней среды на организм. Таковыми являются: 1) различные злокачественные опухоли (особенно рак лег­кого, мочевого пузыря, молочной железы и яичников, кожи), 2) добро­качественные новообразования (аденома прямой кишки, эндометриоз), 3) хронические МФЗ (хронический бронхит, алкогольный цирроз пече­ни, астма) [30, 44]. Сравнительно недавно была установлена корреля­ция между частотой хромосомных аберраций, мутагенной активностью и наличием GSTM1 0/0 генотипа [680]. У таких индивидов, если они ку­рят, мутагенный и канцерогенный риск выражены особенно сильно (в 3 раза выше по сравнению с курильщиками без дефицита этих фермен­тов). При сочетании дефицита GSTM1 и медленной формой ^ацетил- трансферазы (КАТ2) риск рака молочной железы у курящих женщин увеличивается почти в 20 раз [30].

Ген GSTT1 относится к генам суперсемейства глютатионтранс- фераз класса 0, локализован в локусе 22q11.2 вместе с геном GSTT2, идентичным на 55 % гену GSTT1. Так же, как ген GSTM1, ген GSTT1 участвует в глютатионопосредованной детоксикации продуктов пе- рекисного окисления жиров, свободных радикалов, алкилирования белков. Полиморфизм GSTT1 (как и гена GSTM1) обусловлен нали- чием/отсутствием протяженной делеции, которая приводит к полно­му отсутствию белкового продукта («нулевой» аллель).

Частота го­мозигот по «нулевому» аллелю в российской популяции составляет 15-20 %. У таких индивидов зарегистрирована повышенная предрас­положенность к эпителиальному раку яичников и базально-клеточ­ному раку кожи, эндометриозу, бронхиальной астме (см. раздел 6.1). Делеционный аллель гена GSTT1 усиливает неблагоприятный эффект GSTM1 0/0 аллеля [680].

Ген GSTP1 — один из генов суперсемейства глютатионтрансфераз класса п, локализован в локусе 11q13, кодирует белок, участвующий в глютатионопосредованном связывании гидрофобных и электрофиль­ных соединений. Белковый продукт гена GSTP1 относится к наиболее важным изоформам глютатионтрансфераз репродуктивного тракта и плаценты. Играет важную роль в детоксикации пестицидов и в про­цессах канцерогенеза. Ген GSTP1 существует в трех аллельных вариан­тах: A, B, C. Аллель А (GSTP1*A) — нормальный вариант. «Мутантные» аллели B и C кодируют функционально менее активные формы фер­мента (активность снижена в 3-4 раза). GSTP1*B-аллель возникает в результате замены ATC-сайта (ile) в 105 кодоне на GTC-сайт (val). Если помимо замены в кодоне 105 в кодоне 114 имеется замена GCG-сайта (ala) на GTG-сайт (val), возникает аллель GSTP1*C. Частота мутантных аллелей В и С в российской популяции составляет около 14 %. Мутант­ные аллели гена GSTP1, особенно в сочетании с «нулевыми» аллелями генов GSTT1 и GSTM1, приводят к увеличению риска развития некото­рых онкологических заболеваний. Уровень GSTP1 резко снижен при раке легкого, кишечника, яичников, семенников, мочевого пузыря, по­чек, гортани и особенно кожи. Функционально неполноценные аллели вносят вклад в привычное невынашивание и спонтанные аборты (см. раздел 6.6.2).

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Гены и ферменты II фазы биотрансформации:

  1. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
  2. БИОТРАНСФОРмАцИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  3. Главное - окружение, а не гены
  4. ИНГИБЙТОРЫ ФЕРМЕНТОВ
  5. ФЕРМЕНТЫ, ИХ ИНГИБЙТОРЫ И РЕАКТИВАТОРЫ
  6. Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с., 2008
  7. Ингибиторы ангиотензинпревра- щающего фермента
  8. Фазы игрового цикла.
  9. Варианты меток и материалов для твердой фазы
  10. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО (АНГИО- ТЕНЗИНКОНВЕРТЙРУЮЩЕГО) ФЕРМЕНТА
  11. ДВЕ ФАЗЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ
  12. Лечение гнойных ран и трофических язв. Фазы раневого процесса
  13. Лечение гнойных ран и трофических язв. Фазы раневого процесса