<<
>>

Гены и ферменты I фазы биотрансформации

Цитохромы Р450

Суперсемейство цитохромов Р-450 (CYP-450) отвечает за микро- сомальное окисление и представляет собой группу ферментов, име­ющих множество изоформ (более 1000), которые не только осущест­вляют метаболизм лекарств, но и участвуют в синтезе стероидных гормонов, холестерина и других веществ.

Наибольшее количество цитохромов обнаружено в гепатоцитах, а также в таких органах, как кишечник, почки, легкие, головной мозг, сердце [127]. Изоферменты цитохромов на основании гомологии нуклеотидной и аминокислот­ной последовательностей подразделяют на семейства, которые, в свою очередь, делят на подсемейства. Представители различных семейств отличаются субстратной специфичностью и регуляторами активно­сти (индукторы и ингибиторы). Хотя отдельные члены семейств могут иметь «перекрестную» специфичность и «перекрестные» индукторы и ингибиторы [127]. Так, показано, что противовирусный препарат ритонавир метаболизируется семью ферментами (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, СУР2Е1, CYP3A4), а циметидин ин­гибирует четыре фермента (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) [127].
Наиболее важными для биотрансформации лекарств являются цитохромы СУР1А1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, СУР2Е1, CYP3A4, CYP3A5. Относительный вклад различных цитохромов и других ферментов I фазы детоксикации в метаболизме лекарств пред­ставлен на рисунке 7.2.2.

Каждый изофермент цитохрома Р-450 кодируется своим геном, кото­рые локализуются на разных хромосомах. Часть таких генов имеет близко расположенные к ним псевдогены (неэкспрессирующиеся копии), кото­рые существенно осложняют проведение генетического тестирования.

Вследствие полиморфизма генов метаболизма активность соот­ветствующих ферментов у разных лиц может существенно варьиро­вать.

В зависимости от этих межиндивидуальных особенностей выде­ляют три группы лиц, различающихся по активности того или иного фермента метаболизма [126]. Это так называемые «экстенсивные» ме- таболизаторы — лица с нормальной скоростью метаболизма лекарств (основная часть популяции), «медленные» метаболизаторы (лица со сниженной скоростью метаболизма определенных лекарств) и «быст­рые» («сверхактивные») метаболизаторы — индивиды с повышенной скоростью биотрансформации некоторых лекарств. Доля «медленных» и «быстрых» метаболизаторов по отдельным ферментам метаболизма обнаруживает существенные межпопуляционные различия. Вместе с тем далеко не всегда отмечается полная корреляция генотипа и феноти­па в скорости метаболизма лекарства, что свидетельствует о необходи­мости использования биохимического контроля при генотипировании ферментов метаболизма [188].

Рассмотрим функциональные особенности полиморфизма ос­новных генов суперсемейств цитохромов CYP-450, принимающих участие в метаболизме лекарств. Подробную информацию о свой­ствах ферментов метаболизма, их субстратных характеристиках и генетическом полиморфизме можно найти в серии отечественных монографий и учебников по клинической фармакогенетике [126, 127, 188].

Семейство Р-450 CYP1 метаболизирует сравнительно небольшую часть ксенобиотиков, самые важные из которых представлены поли­циклическими ароматическими углеводородами (ПАУ) — основными компонентами табачного дыма. Особенно важная роль в этом прина­длежит генам CYP1A1 и CYP1A2, локализованным на хромосоме 15. Экспрессию обоих генов регулирует комплекс, образуемый АИ-рецеп­тором с индуцирующей молекулой ПАУ, который проникает в ядро и специфически стимулирует экспрессию этих генов.

CYP1A1 кодирует белок с арилгидрокарбонат-гидроксилазной активностью, контролирующий начальный метаболизм ПАУ, приво­дящий к образованию канцерогенов (например, бензопирена, кото­рый образуется при табакокурении). Генный полиморфизм CYP1A1 обусловлен тремя точковыми мутациями: С4887А и A4889G в экзо- не 7 и Т6235С в З’-фланкирующей области.

Замена G4889(Val)+C6235 характеризуется появлением «быстрого» аллеля *2B. Он обладает в 3 раза более высокой активностью по сравнению с аллелем дикого типа. *2B встречается почти у 7 % представителей европеоидной расы и рассматривается как фактор риска рака легких. Показано, что при наличии *2B-аллеля у курильщиков риск развития рака легкого по сравнению с некурящими возрастает более чем в семь раз. Риск ста­новится еще больше, если, кроме аллеля *2B гена CYP1A1, курящий индивид имеет также «неполноценный» аллель гена GSTM1. Аллели *2A ^6235) и *4 (A4887(Asp) встречаются в популяции с частотой все­го 1-3 %. При этом *2A-аллель ассоциирован с наследственной пред­расположенностью к лейкозу и резистентностью к лекарственной те­рапии этого заболевания [680].

Продукт гена CYP1A2 метаболизирует на только ПАУ, но и такие соединения, как кофеин, теофиллин и др. Показано, что наличие *1А-аллеля гена CYP1A2 тормозит метаболизм таких препаратов, как кофеин, деазепам, верапамил, метадон, теофиллин, эстрадиол.

Семейство Р-450 CYP2 — представлено группой функционально наиболее значимых ферментов, метаболизирующих огромное количе­ство различных препаратов. Их активность обнаруживает выраженную зависимость от генетического полиморфизма.

Подсемейство СУР2Л является наиболее важным изоферментом данного подсемейства. Он участвует в превращении никотина в коти- нин, в гидроксилировании кумарина и циклофосамида, вносит вклад в метаболизм ритонавира, парацетамола и вальпроевой кислоты. CYP2A6 принимает участие в биоактивации компонентов табачного дыма — нитрозаминов, вызывающих рак легких [127]. Ген СУР1Л6 ло­кализован на 19 хромосоме в локусе 19q13.2. В основном ген экспрес­сируется в печени. Показано, что аллель *4 гена СУР1Л6 является про- тективным, т. е. ассоциируется с меньшим риском возникновения рака легкого [127]. Наличие аллелей *2 и *3 ассоциировано со сниженным метаболизмом кумарина, что имеет значение при дозировании этого препарата из-за возможного гепатотоксического действия [127].

Подсемейство СУР2В. Все ферменты этого подсемейства инду­цируются фенобарбиталом. Наиболее значимым ферментом является CYP2B6, который метаболизирует многие цитостатики (циклофос- амид), противовирусные препараты (эфавиренц и невирапин), анти­депрессанты (бупропион), анестетики (пропофол) и снитетические опиоиды (метадон), а также участвует в метаболизме эндогенных сте­роидов. Ген СУР2В6 локализован в том же локусе, что и ген СУР2Л6, экпрессируется преимущественно в печени. Наличие медленных аллелей гена СУР2В6 (*2, *4, *5, *6) снижает скорость метаболизма противовирусных препаратов, что приводит к снижению клиренса и повышает риск осложнений со стороны ЦНС [127].

Подсемейство СУР2С играет ключевую роль в метаболизме мно­гих лекарств. Общим свойством этих изоферментов является наличие 4-гидролазной активности в отношении противосудорожного препара­та мефенитоина [127].

Особенно важным для клинической фармакогенетики является тестирование полиморфизма гена СУР2С9, локализованного в локу­се 10q24. Ген экпрессируется преимущественно в печени, является главным метаболизатором ингибиторов ангиотензиновых рецепторов (лозартана и ирберсартана). Его субстратами также являются антико­агулянты (варфарин), сахаро снижающие препараты (глипизид), про­тивосудорожные препараты (фенитоин, диазепам), антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин), ингибиторы протоновых помп (омепразол), нестероидные противовоспалительные препара­ты (диклофенак, ибупрофен, пироксикам), толбутамин [127]. Как уже упоминалось, анализ полиморфизма гена СУР2С9 стал первым офици­ально одобренным генетическим тестом (см. выше). Количество инди­видов, имеющих сниженную активность данного фермента, в отечес­твенной популяции составляет до 20 % [680]. При этом во избежание нежелательных побочных эффектов лечебную дозу вышеперечислен­ных препаратов у носителей аллелей *2 и *3 гена CYP2C9 необходимо уменьшать в 2-4 раза.

Ген CYP2C19 локализован в локусе 10q24.1-q24.3, экспрессируется в печени.

Его белковый продукт является основным ферментом метабо­лизма ингибиторов протонного насоса (омепразол) и противосудорож­ных препаратов (прогуанил, вальпроевая кислота, диазепам, барбиту­раты). Частота его «медленного» аллеля (*2) в европейской популяции колеблется от 5 до 20 0% [680].

Подсемейство СУР2Б. Цитохром CYP2D6 метаболизирует около 20 % всех известных лекарственных средств. Ген CYP2D6 локализован на 22 хромосоме в локусе 22q13.1. Основным местом его экспрессии является печень. В настоящее время в гене CYP2D6 идентифицирова­но более 36 аллелей, некоторые из них характеризуются отсутствием белкового продукта, а другие приводят к появлению фермента с изме­ненными свойствами. Субстратами фермента CYP2D6 являются такие широко используемые в клинической практике лекарственные средс­тва, как бета-адреноблокаторы, антидепрессанты, антипсихотропные вещества, антиаритмические, нейролептики, противогипертонические препараты, ингибиторы монооксидредуктазы, производные морфи­на, нейротрансмиттеры (допамины), анальгетики, опиаты. Принимая во внимание, что около 6-10 % европеоидов относятся к медленным метаболизаторам по этому ферменту, очевидна необходимость в гене­тическом тестировании CYP2D6 с целью коррекции доз упомянутых препаратов. Кроме того, «функционально ослабленные» аллели этого гена ассоциированы с наследственной предрасположенностью к таким тяжелым болезням, как рак легкого, рак кишечника и др.

Подсемейство СУР2Е. Цитохром CYP2E1 относится к этанолин- дуцибельным ферментам. Его субстратами являются карбонтетрахло­рид, диметилнитрозамин. Есть данные о том, что CYP2E1, наряду с CYP1А2, участвует в превращении парацетамола в ^ацетилбензохи- нонимин, обладающий мощным гепатотоксическим действием [127]. Кроме того, он является наиболее важным изоферментом группы ци- тохромов, окисляющих холестерин липопротеинов низкой плотности, что, в свою очередь, ведет к образованию атеросклеротических бляшек. Ген СУР2Е1 локализован в локусе 10q24.3-qter, экспрессируется в пе­чени взрослых людей.

Taq1-полиморфизм в гене СУР2Е1 приводит к снижению активности данного фермента. Гомозиготы М/М по ослаб­ленному аллелю гена СУР2Е1 обнаруживают повышенную чувстви­тельность к вышеуказанным препаратам вследствие их замедленной детоксикации.

Семейство цитохрома Р-450 CYP3

Подсемейство CYP3A наиболее многочисленное. На его долю приходится около 30 % всех изоферментов цитохрома Р-450 в пече­ни и 70 % всех изоферментов стенки желудочно-кишечного тракта [127]. Наиболее значимыми являются ферменты CYP3A4 и CYP3A5, гены которых локализованы в локусе 7q22.1. В печени экпрессиру- ется преимущественно ген CУP3A4, а в желудочно-кишечном трак­те — CУP3A5.

Фермент CYP3A4 метаболизирует свыше 60 % всех лекарств и игра­ет большую роль в метаболизме тестостерона и эстрогенов. Аллельные варианты гена CУP3A4 весьма многочисленны, но данные об их влиянии на фармакокинетику соответствующих лекарственных средств противо­речивы.

Фермент CYP3A5 метаболизирует часть лекарств, с которы­ми взаимодействует CYP3A4. Показано, что наличие аллеля *3 гена CУP3A5 приводит к снижению клиренса таких лекарств, как альпраза- лам, мидазолам, саквинавир [127].

Параоксоназа — фермент, отвечающий за синтез параоксо- назы — белка плазмы крови. Помимо этого фермент инактивиру­ет фосфорорганические соединения, органофосфаты, карбаматы, эфиры уксусной ксилоты. Часть из этих веществ является боевыми отравляющими веществами — зарин, зоман, табун. Из известных трех изоформ наибольшее значение имеет фермент РОШ. Ген его локализован в локусе 7q21.3. Наиболее значимым и изученным по­лиморфизмом является замена глютамина на аргинин в 192 поло­жении (Ь/М-полиморфизм). Показано, что аллель М ассоциирован со сниженным метаболизмом фосфорорганических соединений.

Аллель М и М/М-генотип увеличивают риск развития болезни Пар­кинсона, особенно в сочетании с 5-аллелем гена GSTP1, и ассоции­рованы с образованием атеросклеротических бляшек.

Алкоголь- и альдегиддегидрогеназы

Алкогольдегидрогеназа является ключевым ферментом в ката­болизме этанола и других спиртов, окисляя спирты до альдегидов. У взрослого человека ген ADH1B экспрессируется в печени. Сущест­вует определенная динамика уровня его экспрессии в зависимости от возраста. Ген ADH1B (ADH2) локализован в локусе 4q22. Наиболее изученный полиморфизм — G141A. Показано, что аллель А связан с повышенной активностью фермента, что приводит к избыточному на­коплению промежуточных продуктов метаболизма — альдегидов, об­ладающих выраженным токсическим эффектом. Индивидуумы с алле­лем А гена ADH1B имеют повышенную чувствительность к этанолу и менее подвержены алкоголизму.

В клетках печени присутствуют также две альдегиддегидрогена­зы: ALDH1 (цитозольная) и ALDH2 (митохондриальная). Ген ALDH2 локализован в локусе 12q24.2, его продукт играет ключевую роль в превращении токсичных альдегидов в соответствующие карбоновые кислоты, легко удаляемые из организма. ALDH2 играет важную роль в катаболизме алкоголя. Известно, что у представителей желтой расы алкогольная интоксикация обусловлена отсутствием ALDH2 почти у 50 % населения. Полиморфизм в гене ALDH2 приводит к замене Glu в 487 положении белка (ALDH2*1-аллель) на Lys (ALDH2*2-аллель). ALDH2*2-aллель кодирует фермент со сниженной активностью. У гетерозигот активность фермента снижена в 10 раз. Фермент ALDH2 вовлечен в патогенез различных раков, связанных с чрезмер­ным потреблением алкоголя, — гепатоцеллюлярная карцинома, рак пищевода, глотки и ротовой полости.

Интенсивный прием алкоголя у лиц с неблагоприятными аллельны­ми вариантами генов ADH1B и ALDH2 может привести к быстрому раз­витию печеночных осложнений: алкогольной болезни и циррозу печени.

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Гены и ферменты I фазы биотрансформации:

  1. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
  2. БИОТРАНСФОРмАцИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  3. Главное - окружение, а не гены
  4. ИНГИБЙТОРЫ ФЕРМЕНТОВ
  5. ФЕРМЕНТЫ, ИХ ИНГИБЙТОРЫ И РЕАКТИВАТОРЫ
  6. Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с., 2008
  7. Ингибиторы ангиотензинпревра- щающего фермента
  8. Фазы игрового цикла.
  9. Варианты меток и материалов для твердой фазы
  10. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО (АНГИО- ТЕНЗИНКОНВЕРТЙРУЮЩЕГО) ФЕРМЕНТА
  11. ДВЕ ФАЗЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ
  12. Лечение гнойных ран и трофических язв. Фазы раневого процесса