Генная сеть бронхиальной астмы

Учитывая сложность патогенеза заболевания, логично предполагать, что генная сеть БА достаточно сложная и содержит много генов- кандидатов. Действительно, общегеномный генетический скрининг позволил обнаружить на 10 различных хромосомах 15 локусов, ассо­циированных с БА (рис.

Дальнейший анализ показал, что в патогенезе БА принимают учас­тие много разных функционально взаимосвязанных генов (генных

Рис.

сетей), включающие как главные, ключевые гены, так и гены-моди­фикаторы, фенотипический эффект которых зависит от факторов вне­шней среды, таких как аллергены, инфекционные агенты, поллютан­ты, неблагоприятные метеорологические условия и пр.

Число генов-кандидатов БА постоянно увеличивается и по не­которым данным составляет около 100. При этом выявлены значи­тельные межпопуляционные различия многих ассоциаций, а данные разных лабораторий даже одной страны часто не совпадают. Мож­но ожидать, что их наиболее полный и достоверный набор появит­ся уже в скором будущем, когда будет завершена Международная программа «GABRIEL», целью которой является полногеномный скрининг генов-кандидатов БА. С этой целью будет применен метод общегеномного скрининга ассоциаций (Genome Wide Association Studies — GWAS), основанный на использовании программы HapMap в сочетании с техникой биочипов высокого разрешения. Метод позволяет одновременно выявлять все однонуклеотидные за­мены (SNP), достоверно сцепленные с заболеванием. Зная точное положение каждого SNP на физической карте гаплоидного генома, можно идентифицировать все кандидатные гены и все локусы, со­держащие аллельные SNP-варианты, ассоциированные с болезнью [558]. Такая технология была с успехом применена для идентифика­ции генов и генетических локусов, ассоциированных с 10 частыми мультифакториальными заболеваниями, такими как диабет, болезнь Крона, ревматоидный артрит, маниакально-депрессивный психоз, коронарная болезнь и другие [766].

В настоящее время установлена ассоциация атопической БА, по крайней мере, с 35 различными генами, которые условно можно под­разделить на 5 групп (табл. 6.1.1).

1. Гены факторов антигенного распознавания и гуморального иммун­ного ответа (гены цитокинов главного комплекса гистосовмести­мости).

2. Гены медиаторов воспаления.

3. Гены рецепторов медиаторов и факторов гуморального иммунитета.

4. Гены внутриклеточных сигнальных молекул (гены факторов транс­крипции).

5. Гены системы детоксикации, деградации и выведения из организма многочисленных ксенобиотиков, в том числе экзогенных аллерге­нов, а также эндотоксинов, провоцирующих патологический им­мунный ответ (гены метаболизма).

Рассмотрим подробнее некоторые уже известные маркерные гены и их аллельные варианты, определяющие наследственную предраспо­ложенность к БА.