Генетический полиморфизм

Генетическая вариабельность, ограниченная одним видом (Homo sapiens в нашем случае), получила название генетического полимор­физма (ГП).

Геномы всех людей, за исключением однояйцевых близнецов, раз­личны.

ГП может быть качественным, когда происходят замены нуклео­тидов, либо количественным, когда в ДНК варьирует число нуклео­тидных повторов различной протяженности. Тот и другой виды ГП встречаются как в смысловых (белок-кодирующих), так и во внегенных последовательностях молекулы ДНК.

Качественный ГП — представлен преимущественно однонуклео­тидными заменами, так называемыми single nucleotide polymorphism (SNP) [800]. Это самый частый ГП. Уже первое сравнительное изуче­ние геномов у представителей разных рас и этнических групп показало не только глубокое генетическое родство всех людей (сходство гено­мов — 99,9 %), но и позволило получить ценную информацию о про­исхождении человека, маршрутах его расселения по планете, о путях этногенеза. Решение многих проблем геногеографии, происхождения человека, эволюции генома в филогенезе и этногенезе — вот круг фун­даментальных проблем, стоящих перед этим быстро развивающимся направлением [81, 129, 212].

Количественный ГП — представлен вариациями числа тандем­ных повторов (STR — Short Tandem Repeats) в виде 1-2 нуклеотидов (микросателлитная ДНК) либо 3-4 и более нуклеотидов на коровую (повторяющуюся) единицу.

Как правило, количественный ГП касается внесмысловых не­кодирующих (кодовых) участков генома. Исключение составляют только тринуклеотидные повторы. Чаще это CAG (citosine-adenine- guanine) — триплет, кодирующий глютаминовую кислоту. Они могут встречаться и в кодирующих последовательностях ряда структурных генов. В частности, такие ГП характерны для генов «болезней экспан­сии» (см. главу 3). В этих случаях по достижении определенной копий- ности тринуклеотидного (полинуклеотидного) повтора ГП перестают быть функционально нейтральными и проявляют себя как особый тип так называемых «динамических мутаций» [86, 107, 173]. Последние особенно характерны для большой группы нейродегенеративных за­болеваний (хорея Гентингтона, болезнь Кеннеди, спиноцеребеллярная атаксия и др.). Характерными клиническими особенностями таких заболеваний являются: поздняя манифестация, эффект антиципации (усиления тяжести заболевания в последующих поколениях), отсутс­твие эффективных методов лечения (см. главу 3).

Все люди, населяющие сегодня нашу планету, действительно явля­ются генетически братьями и сестрами. Более того, межиндивидуальная вариабельность даже при секвенировании генов представителей белой, желтой и черной рас не превысила 0,1 % и обусловлена, главным обра­зом, однонуклеотидными заменами, ОНЗ — SNP (Single Nucleotide Polymorphisms). Такие замены весьма многочисленны и встречаются через каждые 250-400 п. о. Их общее число в геноме оценивается в 10-13 миллионов (табл. 1.2). Предполагается, что около половины всех SNP (5 млн) приходится на смысловую (экспрессирующуюся) часть генома. Именно эти замены, как оказалось, особенно важны для мо­лекулярной диагностики наследственных болезней. Им принадлежит основная роль в ГП человека [30, 86, 172, 173].

На сегодняшний день хорошо известно, что полиморфизм харак­терен практически для всех генов человека.

Как показали исследования последних лет, однонуклеотидные за­мены (SNP) и короткие тандемные моно-, ди- и тринуклеотидные пов­торы являются доминирующими, но отнюдь не единственными вариан­тами полиморфизма в геноме человека. Недавно появилось сообщение о том, что около 12 % всех генов человека присутствуют более, чем в двух копиях. Следовательно, реальные различия между геномами раз­ных людей, скорее всего, существенно превышают ранее постулиру­емые 0,1 % [364]. Исходя из этого, в настоящее время считается, что близость неродственных геномов составляет не 99,9 %, как считалось ранее, а примерно равна около 99 ⁰%. Особенно удивительным оказался факт, что варьировать в геноме могут не только число копий отдельных генов, но даже целые фрагменты хромосом размерами 0,65-1,3 Мегабаз (1 Мгб = 10 ⁶ п. о.). В последние годы при помощи метода сравнитель­ной геномной гибридизации на чипах, содержащих ДНК-зонды, соот­ветствующие всему геному человека, получены удивительные данные, доказывающие полиморфизм индивидуальных геномов по большим (5-20 Мгб) фрагментам ДНК. Данный полиморфизм получил название Copy Number Variation «варьирование числа копий», его вклад в пато­логию человека в настоящее время активно исследуется [316].

Согласно современным данным, количественный полиморфизм в геноме человека представлен значительно шире, чем считалось ранее; основным качественным вариантом полиморфизма являются однонук­леотидные замены — ОНЗ (SNP).