Генетические детерминанты СД2

СД2 (инсулиннезависимый СД) обычно возникает как осложняющий

симптомокомплекс, связанный с перееданием, ожирением, повышенной

выработкой инсулина (гиперинсулинизм). Характерными для него также является отсутствие специфических антител к Р-клеткам островков Лан- герганса, инсулина в поджелудочной железе, значительная частота семей­ных форм, в отличие от СД1, где их число не превышает 2-6 % [184, 320].

Патогенетическую основу СД2 составляют гиперинсулинемия и инсу­линорезистентность. Остается, однако, неясным, является ли первичным в генезе СД2 инсулинорезистентность или дефект функции Р-клеток. Су­ществует немногочисленная (1-2 ⁰%) группа больных СД2 с мутациями ге­нов, принимающих непосредственное участие в обмене глюкозы и в син­тезе инсулина. Однако в своем подавляющем большинстве причины СД2 остаются невыясненными. Поэтому уже в первых молекулярно-генети­ческих исследованиях при анализе генной сети этого заболевания учиты­вались как факторы, нарушающие секрецию инсулина и влияющие на метаболизм глюкозы, так и факторы, определяющие активность самого инсулина.

Особый интерес для точной молекулярной диагностики СД2 могут представлять мутации, затрагивающие А- и В-цепи зрелого инсулина, приводящие к недостаточности или частичной функциональной непол­ноценности гормона. Если мутации нарушают нормальный процессинг гормона, вместо зрелого инсулина образуется неактивный проинсулин, что ведет к гиперпроинсулинемии [132, 184].

Другим важным кандидатом является ген рецептора инсулина, про­дукт которого представляет собой трансмембранный белок-рецептор, локализованный в плазматических мембранах клеток-мишеней многих тканей.

Рис. 6.3.9. Принципиальная схема патогенеза сахарного диабета тип 2

В последнее время методом картирования количественных призна­ков — QTL (quantitative trait locus) было установлено достоверное гене­тическое сцепление СД2 с семью различными локусами на хромосомах 1, 2, 3, 10, 12 и 18 [147]. Важная информация о локализации и приро­де генов предрасположенности к СД2 была получена также с помощью просеивающего анализа однонуклеотидных повторов генома (SNP) в программе HapMap (GWAS метод). Идентификация самих генов предрас­положенности внутри этих локусов представляет, однако, значительные трудности в связи с возможностью ген-генных (эпистатических) взаимо­

действий, меняющемся вкладе генов-кандидатов в генез заболевания при различных внешних воздействиях, а также наличия возрастзависимого эффекта [766]. Наконец, гены предрасположенности, установленные для больных СД2 в одних популяциях, зачастую не обнаруживают сцепления с СД2 при генетическом анализе других популяций, что свидетельству­ет о разном вкладе наследственных детерминант в СД2 у лиц разного этнического происхождения. Тем не менее к настоящему времени уже идентифицировано в общей сложности более 50 генов предрасположен­ности (чувствительности) к СД2 [273]. Наиболее значимым из них яв­ляется ген ТСЕ7Ь2 (ТСЕ4) — ядерный рецептор бета-катенина, который определяет уровень экспрессии инсулина и влияет на ответ при терапии сульфопрепаратами [273]. Для многих из них, однако, остается неясным, в какой мере они действительно вовлечены в этиопатогенез СД2, а в ка­кой они ответственны за многочисленные осложнения в системе липид­ного обмена, водно-солевого гомеостаза, регуляции сосудистого тонуса, на фоне которых обычно и развивается СД2 (табл. 6.3.3).