ГЕНЕТИЧЕСКАЯ КАРТА (ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ)

В настоящее время во многих диагностических центрах России ши­роко применяются молекулярные методы с целью диагностики генных бо­лезней, выявления гетерозиготного носительства патологических мутаций в семьях высокого риска, для досимптоматической диагностики болезней с поздней манифестацией и с целью идентификации личности (геномная дактилоскопия).

Таким образом, генетический паспорт представляет собой инди­видуальную базу ДНК-данных, отражающую уникальные генети­ческие особенности каждого человека, его предрасположенность к тем или иным наследственным, мультифакториальным и другим заболеваниям [29, 30, 39].

Информация, содержащаяся в этом поистине уникальном доку­менте, должна помочь избежать жизненных коллизий, связанных с иг­норированием индивидуальных особенностей генома, то есть специ­фических характеристик наследственности.

Повсеместное внедрение в современную медицину методов моле­кулярной диагностики уже сделало реальной идею создания генети­ческого паспорта. Он уже существует de facto, и число генетических тестов, составляющих его основу, быстро увеличивается. Вместе с тем приступать к формированию и, особенно, практическому использова­нию генетического паспорта можно только при соблюдении достаточно строгих требований. Последние включают в себя:

1) подробно изученную генную сеть каждого мультифакториального заболевания;

2) достоверные клинические и популяционные данные, подтвержда­ющие вклад соответствующих генов-маркеров в патогенез мульти­факториального заболевания;

3) наличие репрезентативных данных для популяции своего региона или у больных соответствующей этнической группы, подтвержда­ющих ассоциацию тестируемых генов-маркеров с заболеванием;

4) взвешенную интерпретацию результатов генетического тестирова­ния наследственной предрасположенности;

5) рекомендации по результатам генетического тестирования (дан­ным генетического паспорта);

6) мониторинг отдаленных результатов состояния здоровья пациента после генетического тестирования;

7) конфиденциальность, доступность, юридическая и правовая защи­щенность.

Еще в своем первоначальном варианте [433] индивидуальная ге­нетическая карта (генетический паспорт) предполагала следующие ос­новные разделы:

• собственно паспортные данные (Ф И О, год рождения, националь­ность);

• кариотип пациента;

• собственный идентификационный генетический номер, получен­ный методом геномной дактилоскопии и представляющий собой число из 12 цифр;

• результаты тестирования на бессимптомное носительство мутаций наиболее частых моногенных болезней (см. ниже);

• досимптоматическую диагностику болезней с поздней манифеста­цией (см. ниже);

• результаты тестирования генов-маркеров частых мультифактори­альных болезней;

• медико-генетическое заключение по результатам генетического консультирования до и после генетического тестирования;

• рекомендации по результатам генетического тестирования для кон­сультируемого и для лечащего врача.

Генетическая карта в полном варианте должна включать в себя результаты исследования не только генов предрасположенности, но и бессимптомного носительства мутаций генов наиболее частых на­следственных болезней (гемофилии, муковисцидоза, фенилкетонурии и др.). В настоящее время диагностические возможности существую­щих молекулярных лабораторий России, в том числе и Санкт-Петер­бурга, позволяют обеспечить достаточно полный набор необходимых генетических анализов. Один из первых вариантов «генетического паспорта», впервые предложенный еще в 1997 г. и уже более 10 лет разрабатываемый в НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, приведен на рисунке 8.1.

В настоящее время практическое применение находят только не­которые составляющие генетического паспорта (тестирование гетеро­зиготного носительства, геномная дактилоскопия, кариотипирование). Реже и только в семьях высокого риска проводится тестирование на­следственной предрасположенности к бронхиальной астме, диабету или остеопорозу. Нетрудно предвидеть, что в обозримом будущем такой ге­нетический паспорт найдет широкое применение в клинической прак­тике, а многие генетические анализы и диагностические тесты станут

Рис.

столь же рутинным делом, как и стандартные лабораторные исследова­ния (анализ крови, мочи, определение группы крови и резус-фактора, тесты на инфекционные болезни и пр.). Приведенный на рисунке 8.1. вариант генетического паспорта соответствует нашим знаниям о ген­ных маркерах, о некоторых частых мультифакториальных болезнях до 2000 года. К 2007 году число нозологий и соответствующих им генов- маркеров, изученных в нашей и других лабораториях и центрах РФ, существенно возросло. Более полную информацию о генах-маркерах, ассоциированных с различными болезнями, можно найти в соот­ветствующих разделах глав 5 и 6.

В настоящее время в нашей лаборатории проводится опреде­ление около 100 генов-маркеров, ассоциированных с различной мультифакториальной патологией (см. главу 5). При этом, как по­казывает наш опыт, практически востребованным является тести­рование наследственной предрасположенности по какой-то одной или нескольким нозологиям, в отношении которых, согласно резуль­татам предварительного медико-генетического консультирования, у пациента имеется реальный риск.

Более продвинутой на пути клинического внедрения является ге­нетическая карта репродуктивного здоровья, которая представля­ет собой итог многолетних комплексных исследований репродуктив­ной функции женщин, проводимых в НИИ акушерства и гинекологии

Рис. 8.2. Вариант генетической карты репродуктивного здоровья [33]

им. Д. О. Отта СЗО РАМН (Санкт-Петербург). Карта рекомендована к применению в Центре планирования семьи, а также в дородовом и других отделениях института. Она широко используется на консуль­тативных амбулаторных приемах врачами-генетиками и врачами акушерами-гинекологами нашего института. Помимо анализа кари­отипа и тестирования на носительство мутаций тяжелых наследс­твенных заболеваний у супругов, планирующих ребенка, важное прогностическое значение имеет исследование женщины по генным панелям заболеваний, осложняющих беременность, развитие плода, роды и послеродовый период (гестозы, привычное невынашивание, варикозная болезнь, фетоплацентарная недостаточность) (рис.

Особое внимание обращено на тестирование наследственных форм тромбофилии, для диагностики которой был разработан специальный микробиочип «Фиброчип» [97]. Так же как в случае генетического пас­порта, проводимые в НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН клинические испытания генетической карты репродуктивного здоровья (ГКРЗ) сосре­доточены преимущественно на отдельных нозологиях, таких как эндо­метриоз (прогноз заболевания и выбор оптимальной тактики лечения), наследственные тромбофилии, факторы невынашивания беременности

и плацентарной недостаточности, гестоз (прогноз и профилактика). На­капливаемая в ходе проспективного тестирования информация о генети­ческих маркерах акушерской патологии является основанием для более широкого внедрения ГКРЗ в клиническую практику. Генетической карте репродуктивного здоровья нами посвящены специальные методические рекомендации, опубликованные в 2009 г. Важным разделом этих реко­мендаций является оценка результатов генетического тестирования и их возможная интерпретация («Определение наследственной предрасполо­женности к некоторым частым заболеваниям при беременности. Генети­ческая карта репродуктивного здоровья: методические рекомендации». Под редакцией В. С. Баранова и Э. К. Айламазяна, 2009, 68 с.).

Согласно рекомендациям ВОЗ, генетическое тестирование должно проводиться с учетом добровольного, сознательного согласия тести­руемого, то есть по достижении им совершеннолетия. Формально это означает, что важная генетическая информация может стать доступной сравнительно поздно, когда ее польза для обследуемого и его близких родственников уже в значительной мере утрачена. Однако, принимая во внимание значение этих данных для здоровья ребенка, гармонич­ного формирования его личности, рационального питания, эффектив­ного образования, спортивных занятий, оптимальной профориентации и возможности упредить развитие ряда болезней с поздней манифе­стацией, составление такого генетического паспорта в раннем возрасте представляется вполне оправданным уже сегодня.

Нельзя исключить того, что по мере решения этических и социаль­ных проблем, связанных с исследованиями генома человека (см. главу 10), генетическое тестирование будет проводиться достаточно широко и в более раннем возрасте, чем рекомендуется в настоящее время. Во вся­ком случае, в семьях высокого риска по диабету 1-го типа, бронхиальной астме, синдрому внезапной смерти, нарушениям сердечной проводимос­ти и ритма, метаболическому синдрому и ожирению, а также при ряде других нозологий вполне оправданным представляется упредительное генетическое тестирование уже в раннем возрасте. Естественно, что про­водиться оно может только с согласия родителей, по направлению врача- педиатра и после консультации семьи врачом-генетиком.

Стремительно накапливается информация и о генах-маркерах, тес­тирование аллельных вариантов которых позволяет оценить пригодность

Рис. 8.3. Вариант генетической карты здоровья ребенка

подростка к тому или иному виду спорта. В настоящее время имеется информация о почти 150 различных генах, контролирующих физическое развитие человека, важных для правильного занятия фитнесом и для от­бора потенциально перспективных спортсменов [751]. Некоторые из этих генов протестированы на группах спортсменов и в нашей лаборатории [11]. Полученные результаты позволили приступить к формированию собственного варианта генетической карты спортсмена, включающего тестирование некоторых генов, определяющих физические характерис­тики человека и подробно рассмотренных в разделе 7.4 (рис.

Так, генотип С/С по полиморфизму гена DRD2, сниженное коли­чество тетрануклеотидных повторов ТТТТ в гене ароматазы (CYP19A1), генотип Ш гена ангиотензинпревращающего фермента АСЕ и гомози- готность по аланину продукта гена кальций-чувствительного рецепто­ра САБЯ характерны для индивидов с повышенной физической актив­ностью и выносливостью, то есть генетически более пригодных для занятий спортом (см. раздел 7.4).

Несмотря на известные ограничения юридического и морально­этического плана, недостаток информации о генных сетях различ­ных метаболических процессов и мультифакториальных болезней,

отсутствие убедительной статистической информации и несовер­шенство клинической интерпретации результатов генетического тестирования (см. главу 9), составление генетического паспорта любого объема для дееспособных граждан следует приветствовать. Данный медицинский документ может оказать существенную по­мощь при проведении экспертизы состояния здоровья, а также оцен­ки потенциального риска развития ряда заболеваний у членов семьи высокого риска по тому или иному частому мультифакториальному заболеванию.

Таким образом, несмотря на перечисленные трудности и очевидное несовершенство современной предиктивной медицины, генетическое тестирование семей высокого риска по некоторым тяжелым муль­тифакторным заболеваниям, а также спортсменов-профессионалов, людей экстремальных профессий и лиц, заинтересованных в инфор­мации о своем геноме, представляется вполне реальным. Очевидна большая практическая значимость и генетической карты репродук­тивного здоровья.