Формирование представлений о генетической природе артериальной гипертензии

О роли наследственного фактора в развитии АГ известно уже давно, однако первая обобщенная информация о наследовании АГ в семьях по­явилась к 20-30-м годам XX века [171]. Было установлено, что причиной АГ являются как средовые, так и наследственные факторы.

Для определения генетического вклада в развитие заболевания был предложен критерий оценки наследственной составляющей заболева­ния — коэффициент наследуемости, рассчитанный на основании близ­нецовых исследований. По разным данным, коэффициенты наследуе­мости для систолического и диастолического АД составляют 0,38-0,46 [6, 171]. Позднее была предложена модель мультифакториального за­болевания (МФЗ), в которой выделяют два класса генов — класс глав­ных генов и класс олигогенов/полигенов (ранжированных по вкладу в заболевание и частоте) [144, 171].

Предполагалось, что главные гены можно идентифицировать с по­мощью сегрегационного анализа, а полигены и олигогены — анализом неравновесия по сцеплению. Однако такая модель оказалась эффектив­ной только при анализе отдельных форм АГ.

Перспективным методом картирования является метод компьютер­ной геномики, или биоинформатики, в рамках которой организм рас­сматривают как взаимодействующие генные сети (см. главу 3).

Генетические детерминанты, определяющие изменение уровня АД, исследуют на различных уровнях биологической интеграции: организ- менном, органном, клеточном, молекулярном, генетическом и даже эво­люционном [171]. Предложенный подход в настоящее время использо­ван при анализе трех генов: аддуцина (ADD1), Р3-субъединицы G-белка (GNB3) и ангиотензиногена (AGT). Связь между полиморфными вари­антами гена ангиотензиногена (AGT) и АД показана на организменном (есть доказательства взаимосвязи между экспрессией гена и уровнем АД), органном (именно в почках повышенная активность ангиотензино­гена усиливает реабсорбцию ионов Na), клеточном (базальный уровень экспрессии данного гена определяется его активностью в клетках печени и в проксимальных канальцах почек), молекулярном (полиморфные ва­рианты промоторной области A(-6) и С67 ассоциированы с увеличением базальной активности белка), генетическом (у близнецов с АГ существу­ет ассоциация полиморфизма T235 (сцеплен с А(-6)) с уровнем АД и ко­личеством белка в плазме крови), эволюционном (гипотеза бережливого, выгодного генотипа — “thrifty genotype”) [169, 171].

В настоящее время основное внимание сосредоточено на изучении генетических детерминант, которые оперируют в физиологических системах, ответственных за поддержание кровяного давления. Прежде всего это относится к ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикинино- вой системам.