ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Фармакогенетика — наука о генетически обусловленной ин­дивидуальной реакции организма на лекарство. Ее основные кон­цептуальные положения базируются на неоднократно упоминавшихся в предыдущих главах принципах генетического разнообразия человека, связанных с наличием генетического полиморфизма.

Термин «фармакогенетика» предложен в 1957 году американ­ским генетиком Арно Мотульским для обозначения научно-прак­тического направления, возникшего на грани клинической фарма­кологии и медицинской генетики. За 50 лет своего существования фармакогенетика прошла путь от констатации случаев парадоксаль­ных реакций на лекарственные препараты (1932-1960), их осмыс­ления на основе индивидуального биохимического фингерпринта (1960-2000), научного объяснения на уровне генетического полимор­физма (2000-2003) до практического применения (табл. 7.2.1) [126, 127, 188]. Уместно отметить, что молекулярный анализ аллельных ва­риантов двух генов (CYP2C9 и VKORC1) стал первым генетическим тестом, официально одобренным в августе 2007 года Комитетом FDA (Food & Drug Administration, USA) по тестированию индивидуальной чувствительности к антикоагулянту варфарину (см. главу 9).

Следует заметить, что созданный в последние годы союз молеку­лярной фармакологии и функциональной геномики привел к возник­новению еще одного родственного научно-практического направле­ния — фармакогеномики, основная цель которой — оптимизация направленного поиска новых препаратов, специфически действующих на определенные гены и их продукты.

Наследственная индивидуальная чувствительность к лекарствен­ным препаратам определяет такие основные характеристики любого ле­карства, как фармакокинетика и фармакодинамика. Первая касается индивидуальных особенностей абсорбции, распределения, метаболизма и выведения лекарства, тогда как вторая направлена на изучение взаимо­отношений между концентрацией препарата, местом его действия и терапевтическим эффектом [126]. Фармакокинетические механизмы определяются функциональными особенностями ферментов биотранс-

Рис. 7.2.1. Фенотипические эффекты лекарственных препаратов в зависимости от функции генов, влияющих на их фармакокинетику и фармакодинамику (http://www.pharmgkb.org/)

формации, транспортерами лекарств, ферментами системы выведения. Фармакодинамические характеристики зависят от состояния соответ­ствующих мембранных и внутриклеточных рецепторов, ионных кана­лов, липопротеинов, ферментов-мишеней, факторов свертывания кро­ви, белков клеточного процессинга и др. (рис. 7.2.1).

Таким образом, основной задачей фармакогенетики является изучение аллельных вариантов генов, определяющих особенности индивидуальных фамакокинетических и фармакодинамических характеристик организма с целью оптимизации стратегии инди­видуальной лекарственной терапии.