<<
>>

Эстрогеновый рецептор (ЕЯ)

Рецептор эстрогена относится к семейству внутриядерных рецеп­торов и подобно рецептору витамина D является, по сути, фактором транскрипции. Ген ER (ER1 или ERа) локализован на 6 хромосоме (6q25-27), имеет размер 140 Кб и содержит 8 экзонов.

До недавнего времени была известна только одна форма рецептора [724]. С открыти­ем еще одного ЕЯ-рецептора [606], который кодируется другим геном, первоначальная форма обозначается как ERа, а другая — ERв. Оба ре­цептора ЕЯа и ЕЯр присутствуют в остеобластах и остеоцитах. Рецеп­тор эстрогена ЕЯа состоит из нескольких доменов, ответственных за активацию димеризации рецептора и связывание его с гормоном (ли­гандом) и с ДНК генов-мишеней (рис. 6.2.5). Эстрогеновые рецепторы состоят соответственно из 599 (ЕЯа) и 530 (ЕЯР) аминокислот.

Высокая степень гомологии обоих рецепторов приходится на ДНК- связывающие домены (97 %), в то время как их гормон-связывающие домены гомологичны только на 60 %. Оба рецептора играют важную роль в процессах ремоделирования костной ткани (6.2.1.1).

Многочисленные варианты полиморфизма в гене ERа, многие из которых ассоциированы с риском развития переломов и высокой поте­рей МПКТ, представлены на рисунке 6.2.6.

Так, в промоторной области гена ERа выявлен микросателлитный ТА-повтор (ТА 10-27). Один из аллелей (ТА)12 обнаружил четкую ас­социацию сниженной МПКТ в позвонках с высокими показателями маркеров резорбции костной ткани у 144 японских женщин постмено­паузального периода [291, 448].

Корреляция ТА — аллелей с низким числом повторов (11-18) с по­казателями МПКТ была подтверждена в Дании [563], Италии [417] и в Южном Китае [709]. Аллель с двадцатью ТА-повторами ассоциирован с риском развития переломов шейки бедра и поясничного отдела позво­ночника у жителей Китая [709].

Самый известный полиморфизм гена ЕЯа находится в 1-м интроне и соответствует сайтам рестрикции эндонуклеаз РуиП и ХЬа1 [290]. Поли­морфизм детально изучен многими исследователями разных стран. Одна­ко полученные результаты весьма противоречивы. Окончательные выводы о прогностической значимости данного полиморфизма сделаны только в последнее время при анализе достаточно больших выборок пациентов и на основании мета-анализа многих разрозненных публикаций.

Мета-анализ 30 работ подтвердил существенное влияние ХЬа1, но не РуиП, полиморфизма гена ЕЯа на потерю МПКТ шейки бедра и по­звоночника [405]. Результаты исследования 900 постменопаузальных женщин Голландии 55-80 лет доказывают, что при наличии генотипа рр (Руи11-полиморфизм) менопауза начинается на 1,1 года раньше, чем в случае генотипа Р/Р. У женщин р/р генотипа отмечается высокий риск ранней хирургической менопаузы в случае гистерэктомии [411]. Про­гностически неблагоприятным в плане остеопороза и потери МПКТ оказался х/х генотип (полиморфизм ХЬа1) и для женщин Санкт-Петер­бурга [139]. При генетическом анализе 634 пациенток в возрасте 55 лет

Таблица 6.2.6

Частоты аллелей и генотипов по гену ЕЯ (XbaI) в популяции, в группе женщин постменопаузального периода и у больных тяжелым остеопорозом

Группы и число индивидов (n) Частоты аллелей, % Сравнение с популяцион­ной выборкой Частоты генотипов, % р
X X х2; df = 1 XX Xx XX х2; df = 2
Популяцион­ная выборка (n = 127) 34,8 ± 3,4 65,2±4,9 14,6 40,4 44,9
Больные тяже­лым остеопоро­зом (n = 77) 22,2 ± 5,1 77,8 ± 4,9 10,8

p < 0,01

28,6 20,2 51,2 12,5

p < 0,01

Женщины пост- менопаузаль­ного периода (n = 178) 37,4 ± 3,8 62,6±4,1 0,9

p > 0,05

14,1 46,5 39,4 1,2

p>0,05

и старше установлен интересный факт, что неблагоприятное сочетание аллелей по гену ЕЯа (хр-гаплотип) и по гену VDR (АВРгаплотип) ассо­циировано с высоким риском переломов [519].

В исследовании 2042 пожилых жителей Роттердама установлено, что гаплотип рх (ХЪа1-РуиП полиморфизм) зачастую сочетается с малым чис­лом ТА-повторов в промоторной области генов и ассоциирован с низкими значениями МПКТ поясничного отдела [286].

При этом неблагоприятный полиморфизм в 5’-области гена ЕЯа положительно коррелирует с риском перелома позвоночника только у пожилых женщин, но не у мужчин.

Генетическое исследование 945 шотландских постменопаузальных женщин, не получавших заместительную гормонотерапию (ЗГТ), поз­волило обнаружить, что у пациенток с рх-гаплотипом и у гомозигот рх/рх ежегодные потери МПКТ шейки бедра на 14 % и на 22 % выше по сравнению с таковыми у женщин контрольной группы (без рх-гаплоти- па). Сделан вывод, что рх-гаплотип может использоваться для выявле­ния женщин групп высокого риска переломов шейки бедра [295].

Результаты наших исследований показывают достоверные отличия частоты генотипов хх ирр по гену ЕЯ в популяции по сравнению с таковы­ми в группе больных тяжелым остеопорозом (табл. 6.2.6 и 6.2.7).

Таким образом, анализ многочисленных литературных данных и собственных результатов свидетельствует о наличии ассоциации поли-

Таблица 6.2.7

Распределение генотипов и частот аллелей гена ЕЕ (PvuП) в популяции, в группе женщин постменопаузального периода и у больных тяжелым остеопорозом

Группы и число индивидов (п) Частоты аллелей, % Сравнение с популя­ционной выборкой Частоты генотипов, % Наличие факторов риска ос­теопороза
P p х2; df = 1 PP Pp pp х2; df = 2
Популяционная выборка (п = 127) 51,7 ± 5,7 48,3 ± 5,1 27,0 49,4 23,6
Больные тяже­лым остеопоро­зом (п = 77) 22,9 ± 3,1 77,1 ± 1,9 18,8 p < 0,01 21,5 30,0 48,5 15,2

p < 0,01

Женщины пост­менопаузального периода (п = 178) 48,5 ± 4,7 51,5 ± 3,9 1,1

p>0,05

21,2 54,5 24,2 1,9

p> 0,05

морфизма промоторной области гена ERa (низкокопийные ТА-повто- ры — 11-18) и неблагоприятных аллелей (р и х) рестрикционных поли­морфных сайтов 1-го интрона гена ERa (Xbal-PvuII) с потерей МПКТ, остеопорозом и повышенной частотой переломов.

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Эстрогеновый рецептор (ЕЯ):

  1. АДЕНОЗЙНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ (пуриновые рецепторы
  2. АНТАГОНЙСТЫ РЕЦЕПТОРОВ
  3. БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ
  4. ДОФАМЙНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
  5. ГАМК-РЕЦЕПТОРЫ
  6. РЕЦЕПТОРЫ КЛЕТОЧНЫЕ
  7. АНГИОТЕНЗЙНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
  8. БЛОКАТОРЫ АНГИОТЕНЗЙНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
  9. Блокаторы Н^гистаминовых рецепторов
  10. РЕЦЕПТОРЫ ОПИАТНЫЕ
  11. ИМИДАЗОЛЙНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
  12. Рецепторы
  13. Рецепторы. Рецепторное взаимодействие
  14. БЛОКАТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
  15. БЛОКАТОРЫ ДОФАМЙНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
  16. блокАторы андрогЕнных рецЕпторов
  17. СТИМУЛЯТОРЫ ИМИДАЗОЛЙНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
  18. АКТИВАТОРЫ ИМИДАЗОЛЙНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
  19. РЕЦЕПТОРЫ