Эстрогеновый рецептор (ЕЯ)

Рецептор эстрогена относится к семейству внутриядерных рецеп­торов и подобно рецептору витамина D является, по сути, фактором транскрипции. Ген ER (ER1 или ERа) локализован на 6 хромосоме (6q25-27), имеет размер 140 Кб и содержит 8 экзонов.

Высокая степень гомологии обоих рецепторов приходится на ДНК- связывающие домены (97 %), в то время как их гормон-связывающие домены гомологичны только на 60 %. Оба рецептора играют важную роль в процессах ремоделирования костной ткани (6.2.1.1).

Многочисленные варианты полиморфизма в гене ERа, многие из которых ассоциированы с риском развития переломов и высокой поте­рей МПКТ, представлены на рисунке 6.2.6.

Так, в промоторной области гена ERа выявлен микросателлитный ТА-повтор (ТА 10-27). Один из аллелей (ТА)12 обнаружил четкую ас­социацию сниженной МПКТ в позвонках с высокими показателями маркеров резорбции костной ткани у 144 японских женщин постмено­паузального периода [291, 448].

Корреляция ТА — аллелей с низким числом повторов (11-18) с по­казателями МПКТ была подтверждена в Дании [563], Италии [417] и в Южном Китае [709]. Аллель с двадцатью ТА-повторами ассоциирован с риском развития переломов шейки бедра и поясничного отдела позво­ночника у жителей Китая [709].

Самый известный полиморфизм гена ЕЯа находится в 1-м интроне и соответствует сайтам рестрикции эндонуклеаз РуиП и ХЬа1 [290]. Поли­морфизм детально изучен многими исследователями разных стран. Одна­ко полученные результаты весьма противоречивы. Окончательные выводы о прогностической значимости данного полиморфизма сделаны только в последнее время при анализе достаточно больших выборок пациентов и на основании мета-анализа многих разрозненных публикаций.

Мета-анализ 30 работ подтвердил существенное влияние ХЬа1, но не РуиП, полиморфизма гена ЕЯа на потерю МПКТ шейки бедра и по­звоночника [405]. Результаты исследования 900 постменопаузальных женщин Голландии 55-80 лет доказывают, что при наличии генотипа рр (Руи11-полиморфизм) менопауза начинается на 1,1 года раньше, чем в случае генотипа Р/Р. У женщин р/р генотипа отмечается высокий риск ранней хирургической менопаузы в случае гистерэктомии [411]. Про­гностически неблагоприятным в плане остеопороза и потери МПКТ оказался х/х генотип (полиморфизм ХЬа1) и для женщин Санкт-Петер­бурга [139]. При генетическом анализе 634 пациенток в возрасте 55 лет

и старше установлен интересный факт, что неблагоприятное сочетание аллелей по гену ЕЯа (хр-гаплотип) и по гену VDR (АВРгаплотип) ассо­циировано с высоким риском переломов [519].

В исследовании 2042 пожилых жителей Роттердама установлено, что гаплотип рх (ХЪа1-РуиП полиморфизм) зачастую сочетается с малым чис­лом ТА-повторов в промоторной области генов и ассоциирован с низкими значениями МПКТ поясничного отдела [286].

Генетическое исследование 945 шотландских постменопаузальных женщин, не получавших заместительную гормонотерапию (ЗГТ), поз­волило обнаружить, что у пациенток с рх-гаплотипом и у гомозигот рх/рх ежегодные потери МПКТ шейки бедра на 14 % и на 22 % выше по сравнению с таковыми у женщин контрольной группы (без рх-гаплоти- па). Сделан вывод, что рх-гаплотип может использоваться для выявле­ния женщин групп высокого риска переломов шейки бедра [295].

Результаты наших исследований показывают достоверные отличия частоты генотипов хх ирр по гену ЕЯ в популяции по сравнению с таковы­ми в группе больных тяжелым остеопорозом (табл. 6.2.6 и 6.2.7).

Таким образом, анализ многочисленных литературных данных и собственных результатов свидетельствует о наличии ассоциации поли-

морфизма промоторной области гена ERa (низкокопийные ТА-повто- ры — 11-18) и неблагоприятных аллелей (р и х) рестрикционных поли­морфных сайтов 1-го интрона гена ERa (Xbal-PvuII) с потерей МПКТ, остеопорозом и повышенной частотой переломов.