<<
>>

Другие гены-кандидаты бронхиальной астмы

Ген ADAM33

Ген ADAM33 (disintegrin и metalloproteinase 33) — первый ген су­персемейства металлопротеаз, идентифицированный методом позици­онного картирования как предполагаемый ген-кандидат астмы и гипер­реактивности бронхов на 460 парах сибсов из семей с БА в США и Великобритании.

Ген картирован на хромосоме 20p13, обнаруживает четкую ассоциацию с БА и гиперчувствительностью бронхов [514]. Он относится к суперсемейству генов ADAM, которые кодируют мембран­ные белки, имеющие два функциональных домена — дезинтегриновый и металлопротеазный. В настоящее время известно около 35 генов семейства ADAM, кодирующих данный класс белков.

В настоящее время в гене ADAM33 идентифицировано более 50 полиморфных сайтов. По крайней мере, для пяти из них показана ас­социация с БА у больных Германии, Соединенных Штатов и Вели­кобритании, но не у больных БА Центральной Америки (Мексика и Пуэрто-Рико) и Китая.

Ген ADAM33 экспрессируется в клетках эпителия легких, фибро­бластах субмукозного слоя стенки и в гладких мышцах бронхов.

Его экс­прессия существенно выше при БА тяжелого и среднетяжелого течения по сравнению с таковой при легком течении и с контролем [514].

Предполагается, что аллельные варианты АDАМ33 могут стиму­лировать пролиферативную активность фибробластов и гладких мышц субмукозного слоя стенки бронхов и, таким образом, нарушать процессы ремоделирования дыхательных путей, стимулировать гиперреактив­ность бронхов и вызывать субэпителиальный фиброз.

В зависимости от функциональной активности белковых продук­тов полиморфные аллельные варианты гена АDАМ33 характеризуются либо потерей функции (loss-of-function), либо ее усилением (gain-of- function). Первые приводят к уменьшению связывания белка с факто­рами роста, тогда как вторые, наоборот, могут увеличить сродство к факторам роста.

Полиморфные варианты АDАМ33 могут также уси­ливать воспалительную реакцию, стимулируя выработку цитокинов и увеличение продукции Т-хелперов второго типа (Th2).

Ассоциация аллельных вариантов гена АDАМ33 с БА установлена для жителей Голландии (ST17, p = 0,0093; V4, р = 0,0009), афроаме­риканцев (S2, р = 0,03) и белых из США (ST17, р = 0,017; T1, р = 0,03; T2, р = 0,02), а также американцев испанского происхождения (S2, р = 0,04; T2, р = 0,04). Любопытно, что в разных популяционных вы­борках ассоциированными с БА оказались разные полиморфные ва­рианты гена. Не найдено ассоциации БА ни с одним из 10 полимор­фных сайтов (SNP) гена АDАМ33 в австралийской популяции [244], однако определенные комбинации таких полиморфных сайтов этого гена (гаплотипы V-1 & ST+7) обнаруживали ассоциацию как с самим заболеванием, так и с его тяжестью.

Таким образом, сведения об ассоциации полиморфизма гена АDАМ33 с БА не столь однозначны, как это предполагалось вскоре после его идентификации и проведения первых исследований по гене­тическому тестированию. По-видимому, ген АDАМ33 — только один из многих генов, вовлеченных в патогенез астмы. Тем не менее, боль­шинство имеющихся на эту тему данных дают основание считать, что АDАМ33 можно рассматривать как основной ген-кандидат тяжести те­чения и хронического характера БА.

Ген СС16

Ген СС16 определяет синтез одноименного белка специальными секреторными клетками бронхов (Clara cells), на долю которого прихо­дится до 7 % всех белков бронхиальной слизи, играющей важную роль в воспалительной реакции в бронхах. Ген СС16 картирован в области 11q13, имеет частую (мажорную) «мутацию» (полиморфизм) в пози­ции 38 (A38G) в некодирующей части 1 экзона. 43,6 % европейцев го­мозиготны по наличию G-аллеля (38G/G) и 46,2 % населения Европы гетерозиготны (38Â/G). Остальные 10 % населения представлены го­мозиготами по А-аллелю (38А/А). Именно 38А/А гомозиготы, как было показано [235], имеют в 6-9 раз выше риск БА, чем в среднем в попу­ляции.

Более того, согласно тем же авторам, даже у 38A/G гетерозигот, составляющих половину населения Западной Европы, риск БА выше среднепопуляционного в 4,2 раза. В наших исследованиях больных БА,

независимо от пола и возраста, ассоциация данного полиморфизма с атопической БА не подтвердилась.

Семейство генов антитрипсина (ААТ) на хромосоме 14 (14q32.1.) включает в себя два гена, кодирующих альфа-1-антитрипсин и альфа-1- антихимотрипсин. Оба продукта этих генов являются ингибиторами белка С и относятся к суперсемейству ингибиторов сериновой протеазы. Поли­морфные варианты обоих генов функционально менее активны, зачастую ведут к дефициту ААТ, следствием которого могут быть хронические об­структивные заболевания легких, бронхоэктатическая болезнь и БА. В на­стоящее время известны более 150 аллельных вариантов ААТ (так называ­емые РТ-аллели), белковые продукты которых идентифицируются методом изоэлектрического фокусирования. Вопрос о том, в какой мере полимор­физм генов локуса ААТ ассоциирован с БА, остается невыясненным.

Ген ORMDL3 идентифицирован на 17-й хромосоме в ходе исследо­вания почти 6 000 больных БА из США, Германии и Великобритании. В 2007 году появилось сообщение Международной группы по изуче­нию генетики астмы об ассоциации этого гена с высокой вероятностью развития БА у детей. Было установлено, что аллельные варианты этого гена на 60-70 % увеличивают риск развития заболевания, однако био­механизм этой ассоциации остается невыясненным. По мнению веду­щего специалиста этой группы профессора Вильяма Куксона (William Cookson), ген ORMDL3 является самым серьезным из известных в на­стоящее время наследственных факторов риска развития БА.

Мутации гена Filaggrin (R501X или 228del4), контролирующего синтез линкерного белка кератина, как недавно было показано в обсто­ятельном мета-анализе, почти в 4 раза увеличивают частоту атопичес­ких заболеваний и тяжелых форм БА [776].

К сожалению, ни один из вышеприведенных генов-кандидатов БА, идентифицированных в последние годы, на отечественных больных изучен не был.

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Другие гены-кандидаты бронхиальной астмы:

  1. Обострение бронхиальной астмы
  2. Причины обострения бронхиальной астмы
  3. Больные, у которых обострение бронхиальной астмы сочетается с ХОБЛ
  4. Методы и препараты, которые не следует назначать во время лечения обострения бронхиальной астмы
  5. Программа применения апифитопродукции при бронхиальной астме.Бронхиальная астма, обострение
  6. Главное - окружение, а не гены
  7. Москалев А. А.. Старение и гены. — СПб.: Наука,2008. — 358 с., 2008
  8. Бронхиальная астма
  9. Глава 39 Бронхиальная астма
  10. Бронхиальная астма
  11. БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА