<<
>>

БОЛЕЗНИ И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ, ДОСТУПНЫЕ ДЛЯ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ

Генетическое тестирование наследственной предрасположенности уже достаточно широко практикуется во многих частных лабораториях и диагностических центрах Западной Европы и Америки.

Генетичес­кое тестирование с целью выявления наследственной предрасположен­ности к различным мультифакториальным болезням в России только начинается и сосредоточено в лабораториях Санкт-Петербурга, Моск­вы, Уфы, Томска и Новосибирска. Список болезней с наследственной предрасположенностью, соответствующих им генных сетей и аллель­ных вариантов отдельных генов, анализ которых уже в течение ряда лет проводится в Санкт-Петербурге, приведен в таблице 8.1 [34, 84].

В общей сложности он включает в себя более 25 болезней, в том числе и такие распространенные, как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, рак молочной железы, легкого, предстательной железы, наркомания, бронхиальная астма, остеопороз и некоторые другие (табл. 8.1).

При этом, однако, следует иметь в виду, что данные разных лабора­торий в отношении идентификации генов-маркеров, ассоциированных с одними и теми же заболеваниями, далеко не всегда совпадают (см.

разде­лы 6.1 (бронхиальная астма) или 6.3 (диабет)). В литературе постоянно появляются данные о все новых генах-маркерах, ассоциированных с той или иной болезнью или патологическим фенотипом. Следовательно, ге­нетический паспорт реально представляет собой динамичную систему с постоянно уточняющимися и усложняющимися параметрами составля­ющих его генов-маркеров, ассоциированных с разными заболеваниями.

Вместе с тем важно подчеркнуть, что для оценки прогностической ценности особую значимость представляют результаты исследования генных ассоциаций именно в той популяции и в том регионе, где пред­полагается проводить генетическое тестирование. В частности, гене­тическое тестирование в Санкт-Петербурге проводится только для тех болезней, для которых в предварительных исследованиях на больных Северо-Западного региона уже была доказана неслучайная ассоциация определенного аллеля с соответствующей болезнью и были проведены подсчеты эмпирического риска развития заболевания.

При этом нали­чие такого аллеля еще не позволяет судить ни о времени начала забо­левания, ни о его тяжести. Нельзя также утверждать, что обследуемый наверняка заболеет именно этой болезнью. Генетическое тестирова­ние в досимптоматический период дает возможность выявить су­ществующие пока только в геноме наследственные тенденции к развитию будущих болезней и, исходя из современного врачебного опыта, наметить пути их мониторинга и ранней профилактики.
Таблица 8.1

Генетический полиморфизм, ассоциированный с некоторыми заболеваниями внутренних органов и систем (тестирование которого проводится в лаборатории пренатальной диагностики НИИ АГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН)

Белок — ген (полиморфизм) Заболевания
• Аполипопротеин Е — APOE (Cysl 12Arg, Arg158Cys)

• Параоксоназа PON-З (Gln192Arg)

• Аполипопротеин C IIIAPO CIII (C/G, позиция 5163)

• Аполипопротеин A APOAIV (С/Т, позиция +93)

• Ингибитор активатора плазминогена 1 — PAI1 (4G/5G промотор, позиция -675)

• Ангиотензинконвертирующий фермент — АСЕ (I/D, интрон 16)

• V фактор свертывания крови — F5 (Arg506Gln)

• VII фактор свертывания крови — F7 (Arg353Glu; I/D промотор, позиция -323)

• Метилентетрагидрофолатредуктаза — MTHFR (С/T, позиция 677)

• Метаболизм липоротеинов — СETP (1405V)

Ишемическая болезнь сердца
• Ангиотензинконвертирующий фермент — ACE (I/D, интрон 16)

• Ангиотензиноген — AGT (Met235Thr)

• Рецептор 1-го типа к ангиотензину II — AGTR1 (1166А>С)

• Рецептор 2-го типа к ангиотензиногену II — AGTR2 (48 A>C; 81 C>G)

• Ренин — REN

Эссенциальная

гипертензия

• Аполипопротеин Е — APOE (Cys112Arg, Arg158Cys) Болезнь Альцгеймера
• Семейство генов главного комплекса гистосовместимос­ти — HLA-DR и HLA-DQ, (аллели DR3 и DR4)

• Антиген главного комплекса гистосовместимости I класса — MICA (5-копийный повтор 3 нуклеотидов в экзоне 5)

• Рецептор витамина D — VDR (FokI, ApaI, TaqI поли­морфизм —f-, a-, г-аллели)

Сахарный диабет 1-го типа
• Ангиотензинконвертирующий фермент — ACE (I/D интрон 16)

• Эндотелиальная NO-синтаза — NOS3 (4 и 5 копийные повторы 27 нуклеотидов в интроне 4)

Диабетическая нефропатия при диабете 1-го типа
• Ангиотензинконвертирующий фермент — ACE (I/D, интрон 16)

• Ингибитор активатора плазминогена 1 — PAI1 (4G/5G промотор, позиция — 675)

Сахарный диабет 2-го типа

Таблица 8.1 (продолжение)
Белок — ген (полиморфизм) Заболевания
• Глютатион^-трансфераза М1 — GSTМ1 (0/0)

• Глютатион^-трансфераза Т1 — GSTT1 (0/0)

• Глютатион-Б-трансфераза Р — GSTР1 (аллель В)

• Онкоген — MYCL1 (L/S, интрон 2)

• Цитохром Р450 17 А1 — CYP17Ä1 (Msp A1-/Msp A1+)

• Ароматаза (цитохром Р450 19) — CYP19Ä1 (TTTA, интрон 5)

• p53-6 — TP53 (Msp1+/Msp 1-, интрон 6)

• p53-16 — TP53 (119/135, интрон 3)

• р53-72 — TP53 (Bst U1+/Bst U1-, экзон 4)

Рак молочной железы
• Глютатион-Б-трансфераза М1 — GSTM1 (0/0)

• Глютатион-Б-трансфераза Т1 — GSTT1 (0/0)

• Ариламин-Ы-ацетилтрансфераза 2 — NAT2 (S/S медлен­ная форма)

• Цитохром Р450 1А1 — CYP1A1 (exon 7, A-G, Ile -Val)

• p53-6 — TP53 (Msp1+/Msp 1-, интрон 6)

• p53-16 — TP53 (119/135, интрон 3)

• p53-72 — TP53 (Bst U1+/Bst U1-, экзон 4)

• Онкоген — MYCL1 (L/S, интрон 2)

Рак легких
• Вирус папилломы человека —HPV

• p53-6 — TP53 (Msp1+/Msp 1-, интрон 6)

• p53-16 — TP53 (119/135, интрон 3)

• р53-72 — TP53 (Bst U1+/Bst U1-, экзон 4)

Рак шейки матки
• Глютатион-S-трансфераза М1 — GSTM1 (0/0)

• Глютатион-S-трансфераза Т1 — GSTT1 (0/0)

• Ариламин-Ы-ацетилтрансфераза 2 — NAT2(S/S медлен­ная форма)

Рак толстого кишеч­ника
• Глютатион-S-трансфераза М1 — GSTM1 (0/0)

• Глютатион-S-трансфераза Т1 — GSTT1 (0/0)

Рак мочевого пузыря
• Андрогенный рецептор — AR

• p53-6 — TP53 (Msp1+/Msp 1-, интрон 6)

• p53-16 — TP53 (119/135, интрон 3)

Рак предстательной железы
• р53-72 — TP53 (Bst U1+/Bst U1-, экзон 4) Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
• Онкоген — MYCL1 (L/S, интрон 2)

• p53-6 — TP53 (Msp1+/Msp 1-, интрон 6)

• p53-16 — TP53 (119/135, интрон 3)

• p53-72 — TP53 (Bst U1+/Bst U1-, экзон 4)

Неблагоприятный прогноз течения неко­торых онкологических заболеваний

Таблица 8.1 (окончание)
Белок — ген (полиморфизм) Заболевания
• Рецептор дофамина — DRD-2A (Taq 1+/Taq 1-)

• Рецептор дофамина — DRD-2B (Taq 1+/Taq 1-)

Предрасположенность к патологическим пристрастиям: табако­курению, алкоголизму, наркомании
• Глютатион-Б-трансфераза М1 — GSTМ1 (0/0)

• Глютатион-Б-трансфераза Т1 — GSTT1 (0/0)

• Интерлейкин-4 — IL4 (С590Т)

• Интерлейкин-4Я — IL4R (Q576R)

• Фактор некроза опухоли альфа — TNFA (G-308A)

Бронхиальная астма
• Метилентетрагидрофолатредуктаза — MTHFR (С-T, позиция 677)

• Метионинсинтетазредуктаза — MTRR (A-G, позиция 66)

Дефект заращения невральной трубки плода
• Фактор V свертывания крови — F5 (G-A позиция 1691, Arg506Gln)

• Ингибитор активатора плазминогена 1 — PAI1 (4G/5G промотор, позиция -675)

• Тканевый активатор плазминогена — PLAT

• VII фактор свертывания крови — F7 (Arg353Glu; I/D промотор, позиция -323)

• Рецепторный гликопротеин Ша (GPIIIa) — ITGB3 (A1/A2)

• Метилентетрагидрофолатредуктаза — MTHFR (C677T)

• Протромбин, фактор II свертывания крови — F2 (G20210A)

Наследственная

тромбофилия

• Микросомальная эпоксидгидролаза — EPHX1 (Y113H замена T-C exon 3) Хроническая обструк­ционная пневмония, эмфизема легких
• Рецептор витамина D — VDR (T-C ехоп 9, Taq1 сайт)

• Коллаген I типа а1 — COL1A1 (G-T позиция 1377, Sp1 сайт)

• Рецептор кальцитонина — CALCR (T-C позиция 447, Alu I сайт)

Остеопороз
• Трансмембранный белковый рецептор — CCR5 (del 32) Устойчивость к ВИЧ-инфекции
• Глютатион-Б-трансфераза М1 — GSTМ1 (0/0)

• Ариламин-Ы-ацетилтрансфераза 2 — NAT2 (S/S медлен­ная форма)

Эндометриоз
• Глютатион-Б-трансфераза М1 — GSTМ1 (0/0)

• Глютатион-Б-трансфераза Т1 — GSTT1 (0/0)

• Глютатион-Б-трансфераза Р — GSTР1

Привычное

невынашивание

В результате обследования может быть получена информация о той или иной степени риска развития указанных заболеваний, и врач, принимая во внимание результаты молекулярно-генетического анализа, может разработать тактику патогенетически обоснованной упреждаю­щей терапии, то есть внести необходимую коррекцию с целью коррек­ции врожденного метаболического дефекта.

Так, назначение ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермен­та (АКФ) и антагонистов рецепторов к ангиотензину II у пациентов с вы­явленным DD-генотипом АСЕ (angiotensin converting enzyme), артериаль­ной гипертензией и начальными признаками поражения органов-мишеней обусловлено способностью этих препаратов противодействовать проли­феративным и прессорным эффектам ангиотензина II не только в клет­ках сосудистой стенки, но и в кардиомиоцитах.

Данный подход следует рассматривать как наиболее адекватную медикаментозную профилактику дисфункции и гипертрофии левого желудочка, гипертонической болезни, ИБС и застойной сердечной недостаточности у лиц с DD-генотипом ACE. Например, уже сейчас возможно прогнозировать развитие ишемической болезни сердца в результате выявления генетической предрасположен­ности к дислипидемии с развитием атеросклероза сосудов, к нарушению свертывающей системы крови и процесса фибринолиза, к дисфункции эндотелия и ремоделированию сосудистой стенки, гипертрофии и ремоде­лированию миокарда левого желудочка. В ряде случаев у пациента ожида­ется высокий риск развития инфаркта миокарда еще до 40-50 лет, причем вероятность развития данной формы ИБС при определенных аллельных вариантах исследуемых генов резко возрастает в случае чрезмерной фи­зической нагрузки. Генетически детерминированные венозные тромбоэм­болии нередко становятся осложнениями хирургических вмешательств, переломов, приема контрацептивных препаратов и т. п.

Развитие гипертонической болезни прогнозируется с учетом воз­можного повышения тонуса резистивных сосудов вследствие усиления образования ангиотензина II, обусловленного генетически детермини­рованным возрастанием синтеза ангиотензиногена и увеличением ак­тивности АКФ.

Известна высокая частота аллеля E4 гена аполипопротеина Е у лиц, страдающих болезнью Альцгеймера. Наличие определенных ал­лельных вариантов указанного гена может свидетельствовать о повы­шенном или высоком риске развития болезни Альцгеймера. Тестиро­вание генов 1-й и 2-й фаз детоксикации позволяет идентифицировать индивидов с предрасположенностью к заболеваниям, провоцируе­мым неблагоприятными экзогенными факторами. Следует отметить, что выявление лиц группы высокого риска до появления признаков заболевания имеет принципиальное значение для правильного ме­дико-генетического консультирования с последующим проведением своевременной и адекватной упреждающей терапии.

Установлено, что для курильщиков, имеющих делеции в генах GSTM1 и GSTT1 и, как следствие, отсутствие этих ферментов, риск за­болеть раком легких примерно в 3 раза выше по сравнению с куриль­щиками с нормальной функцией этих ферментов.

Еще выше (почти в 20 раз) риск рака молочной железы у курящих женщин с дефицитом GSTM1 и медленной формой ^ацетилтрансферазы (NAT2).

Исследование онкогена MYCL1 показало взаимосвязь его полимор­физма с развитием пролиферативных процессов в основном в легких и молочных железах, а также с быстрым вовлечением в процесс метаста- зирования лимфатических узлов.

Продуктом гена CYP19А1 является ароматаза. Ферментный комп­лекс ароматазы отвечает за превращение андрогенов С19 в эстрогены. Изменение активности гена CYP19А1 является важным механизмом аутокринной регуляции роста опухоли. Исследование аллельного по­лиморфизма генов CYP17А1 и CYP19А1 позволяет прогнозировать риск развития опухолей преимущественно в молочных железах. Изучение аллельного полиморфизма гена р53 позволяет судить о полноценнос­ти его супрессорной функции в случае развития пролиферативных процессов в организме. Распределение аллелей гена адренорецептора коррелирует с активностью соответствующего рецептора, а повышен­ная андрогенная стимуляция является одной из причин развития рака предстательной железы и характеризуется быстрым метастазировани- ем первичной опухоли.

Комплексное тестирование генов метаболизма (внешней среды) и генов рецепторов, в том числе и генов метаболизма лекарств, позволяет не только идентифицировать индивидов с «быстрым» и «медленным» типами метаболизма ксенобиотиков, но и определять индивидуальную чувствительность к различным фармакологическим препаратам. Имен­но таким образом можно подобрать индивидуальную дозировку раз­личных лекарств и приблизиться к идеальной схеме индивидуального лечения, то есть к решению основной задачи фармакогенетики [126] (см. раздел 7.2).

Тестирование генов — метаболических шунтов, продукты которых играют ключевую роль в метаболических процессах, имеет важное зна­чение для оценки индивидуальной предрасположенности к различным мультифакториальным болезням. Изучение полиморфизма таких генов позволяет анализировать особенности индивидуальной предрасполо­женности к остеопорозу, эндометриозу, ВИЧ-инфекции, ко многим он­кологическим заболеваниям.

Аллельный полиморфизм многих других генных локусов обнаруживает несомненную ассоциацию с диабетом, атеросклерозом, гипертонической болезнью, ИБС, психическими забо­леваниями.

В настоящее время уже на основе имеющихся данных вполне оп­равданно тестирование многих генов-маркеров, ассоциацию которых с тяжелыми заболеваниями можно считать доказанной.

Наш собственный опыт и анализ состояния проблемы в мире убеж­дают в том, что уже сегодня возможности предиктивной медицины весьма значительны.

Индивидуальный подход к пациенту, основанный на адекват­ной интерпретации результатов генетического исследования и их сопоставлении с данными клинических, лабораторных и инстру­ментальных методов исследования, позволяет осуществить ран­нюю диагностику генетически детерминированных заболеваний и предложить максимально эффективную схему профилактических и лечебных мероприятий для предупреждения развития патологичес­кого процесса.

Уже сегодня молекулярные исследования активно входят в меди­цинскую практику. Каждый человек может получить достаточно пол­ную информацию об уникальных особенностях своего генома, в том числе и о состоянии генов предрасположенности.

Важно отметить, что все вышесказанное относится к так назы­ваемым прогностическим генным маркерам, на основании которых нельзя поставить однозначный диагноз, как это делается в случае моногенной патологии. Согласно современным представлениям, сле­дует дифференцировать «генетический тест — ГТ» (genetic test) и «генетический (молекулярный) анализ — ГА» (genetic assay) [817, 818]. Первое понятие относится к диагностическим маркерам, кото­рых для мультифакториальных болезней пока известно сравнительно немного, например, APOE аллель Е4 (нейродегенеративные заболева­ния), Лейденовская мутация фактора V (тромбофилия), MTHFR 677Т (гипергомоцистеинемия) и некоторые другие. Ассоциация функци­онально неблагоприятных аллелей этих генов с нарушениями соот­ветствующих метаболических цепей и даже с определенными пато­логическими состояниями хорошо отражена в публикациях из разных лабораторий, на разных популяциях, в том числе и данными мета-ана­лиза обобщенных результатов оригинальных исследований.

Однако и эти ГТ в настоящее время только находятся на стадии клинических испытаний [817].

В отличие от ГТ, результаты ГА имеют прогностический ха­рактер и требуют дальнейших подтверждений, в условиях как ретроспективных, так и проспективных исследований, прежде чем обретут статус генетического теста. Полученные на доста­точно большой выборке пациентов, подкрепленные убедительной по численности группой контроля молекулярные анализы полиморфиз­ма отдельных генов даже в условиях одной популяции или населения одного региона приближаются к критериям, предъявляемым к генети­ческому тесту. Условия, необходимые для сертификации ГА в качес­тве ГТ, в настоящее время разрабатываются Европейской комиссией по генетике человека [347]. Согласно последним разработкам Служ­бы генетического тестирования Великобритании (United Kingdom Genetic Testingnetwork), качество ГТ оценивается исходя из следую­щих четырех правил: аналитическая пригодность (1), клиническая достоверность (2), клиническая полезность (3), этическое, социаль­ное и юридическое соответствие (4) [817].

Современное состояние проблемы генетического тестирования и интерпретации полученных результатов, этические и правовые аспек­ты будут рассмотрены в конце данной главы, а также в главах 9, 10 и в Заключении.

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме БОЛЕЗНИ И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ, ДОСТУПНЫЕ ДЛЯ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ:

  1. Отдельные патологические состояния у пациентов с ТЧМТ
  2. Заболевания и патологические состояния, приводящие к нарушениям кровообращения в головном мозге
  3. Свами Брахмачари. Легкая йога для похудения. Асаны, доступные каждому: Центрполиграф; Москва; 2014, 2014
  4. Зубков В. А.. Йога для всех и каждого. Абсолютно доступный опыт самоврачевания индийских йогов. — М.: «РИПОЛ КЛАССИК»,1997.- 224 с. Серия «Я вам помогу, 1997
  5. ЛИХОРАДОЧНЫЕ СОСТОЯНИЯ. ЛИХОРАДОЧНЫЕ СОСТОЯНИЯ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЯХ
  6. О разных состояниях человеческого тела и о родах болезней
  7. Массаж для улучшения состояния кожи
  8. ЛИХОРАДОЧНЫЕ СОСТОЯНИЯ ПРИ ЭНДОКРИННЫХ БОЛЕЗНЯХ
  9. Особые генетические формы
  10. ГЛАВА 6 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В ИММУНОЛОГИИ
  11. ЛЕЧЕНИЕ КУЛАНДЖА, РАССУЖДЕНИЕ ОБ ИЛЕУСЕ И ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ, КАСАЮЩИЕСЯ БОЛЕЗНЕЙ И СОСТОЯНИЯ КИШОК
  12. СРЕДСТВА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО состояния И ИОННОГО РАВНОВЕСИЯ В ОРГАНЙЗМЕ
  13. БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил., 2009
  14. Пищевая плотность и биологическая доступность
  15. Как узнать о доступных опытах?
  16. ЛИНИИ МЫШЕЙ С ГЕНЕТИЧЕСКИМИ ДЕФЕКТАМИ, ЗАТРАГИВАЮЩИМИ ИММУННУЮ СИСТЕМУ
  17. РЕАЛИЗАЦИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ИДЕНТИФИКАЦИИ
  18. ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ТВОРЧЕСТВО
  19. СОСТОЯНИЕ ЗДОРОВЬЯ, СОСТОЯНИЕ ПИТАНИЯ И ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ КОРМЛЕНИЯ ДЕТЕЙ