<<
>>

Болезнь Паркинсона

В отличие от достаточно редкой ХГ болезнь Паркинсона (БП) от­носится к числу весьма распространенных НДЗ. Согласно мировым данным, она встречается почти у 2 % лиц, достигших 50-60-летнего возраста.

Основные клинические проявления заболевания (мышечная ригидность, тремор, брадикинезия — малоподвижность) обусловлены прогрессивной гибелью дофаминергических нейронов черной субстан­ции (черного ядра) субталамической области мозга. Клинические сим­птомы заболевания начинают манифестировать, когда в подкорковых отделах мозга остается только около 5 % дофамин-продуцирующих нейронов. Естественно, что до симптоматическое выявление этой па­тологии и своевременная, возможно и упреждающая, терапия могла бы существенно задержать манифестацию этого тяжелого инвалиди- зирующего НДЗ. К сожалению, этиология и патогенез БП достаточно сложны и многие молекулярные аспекты патологического процесса ос­таются невыясненными. В частности, до сих пор нет ответа, почему БП вдвое чаще встречается у мужчин, чем у женщин [111, 215].

Патогенетические аспекты БП весьма гетерогенны. Только 15-20 % случаев БП относятся к семейным формам, то есть имеют наследственную природу. Основная часть представлена спонтанными (идиопатическими) случаями, в которых наследственная предрасположенность реализуется только на фоне определенных провоцирующих факторов внешней среды. К ним относятся пестициды (ротенон), вещества, обладающие нейроток­сическим действием (пиридины), оксидативный стресс, соли тяжелых металлов, травмы головы и многое другое. В частности, с помощью ми­тохондриального яда 1-метил-4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрагидропиридина, вы­зывающего селективную гибель дофаминергических нейронов, удается направленно получить биологическую модель БП на крысах [111].

Таким образом, есть все основания рассматривать большую часть случаев БП как типичное мультифакторное заболевание.

Список генов, вовлеченных в моногенные и мультифакторные формы БП, приведен на рисунке 6.4.2.

Моногенные формы БП

В настоящее время идентифицированы 7 генов, мутации которых обусловливают моногенные варианты БП, два из которых наследуются

Моногенные (семейные) формы — 15-20 %

SNCA (ад), PARK2 (ар), UCHL1, 1ННК2(ад), PINK1 (ар-М),

DJ1 (ар) (ар), ATP13A2 (PARK 1-12)

Спорадические случаи 80-85 %

Гены оксидативного стресса

SOD1, SOD2, MTHFR, митохондриальные гены

Гены системы детоксикации

GSTM1, GSTT1, GSTP1, PON1, NAT2, семейство цитохромов Р450

Гены синтеза и деградации дофамина

MAOA, MAOB, TH, COMT, DAT1, DRD3, DRD4, DRD2, DRD5

Рис. 6.4.2. Гены, ассоциированные с моногенными и мультифакториальными формами БП (пояснения в тексте)

по аутосомно-доминантному (АД) — SNCA, UCHL1, LRRK2, а осталь­ные — по аутосомно-рецессивному типу (АР): PARK2, PINK1, М, DJ, ATP13A2.

Наиболее известным в этой серии является ген белка нейронов а- синуклеина (SNCA, второе название гена — PARK1), локализованный в локусе 4q21. Мутации в этом гене приводят к аутосомно-доминантной форме БП. Преобладающей мутацией, приводящей к гиперпродукции белка а-синуклеина, оказалась дупликация или даже трипликация гена SNCA. Вследствие избытка белка и изменения его конформационных свойств нарушаются процессы протеосомной деградации а-синуклеина, что приводит к образованию в нейронах эозинофильных цитоплазмати­ческих включений, так называемых телец Леви. Предполагается, что нейрофибриллярные агрегаты олигомеров а-синуклеина обладают ток­сическим действием и вызывают гибель нервных клеток. БП также мо­жет быть результатом различных точечных мутаций в гене SNCA, кото­рые встречаются редко и, как правило, ограничены отдельными семьями [111; http://.en.wikipedia.org/wiki/Parkinson %27sdisase].

Значительно чаще причиной моногенных форм БП являются мутации в гене PARK2, которые приводят к ювенильной форме заболевания, на­следуемой по аутосомно-рецессивному типу. Морфологической особен­ностью этой формы является отсутствие телец Леви.

Непосредственной причиной заболевания является нарушение протеосомной деградации белков. Ген PARK2 расположен в локусе 6q25.2-q27, содержит 12 экзо­нов, кодирует белок паркин, состоящий из 465 аминокислот. Он играет важную роль в конъюгации белков с убиквитином и их последующей де­градации в протеосомах. Мутации гена PARK2 широко распространены в различных популяциях, обнаруживают характерный этнический пат­терн, являются причиной около половины всех семейных (наследствен­ных) форм БП в некоторых популяциях. В серии работ отечественных авторов под руководством профессора Е. И. Шварца у 50 лиц с БП Се­веро-Западного региона России мутации в гене PARK2 были выявлены у 7,5 % пациентов. Помимо единичных точечных мутаций были обнаруже­ны делеции отдельных экзонов [102, 111]. Примерно с такой же частотой мутации в гене PARK2 регистрировались в популяции жителей Москвы и Центрально-Черноземного района России [612]. Сделан вывод, что скрининг мутаций в гене PARK2 имеет диагностическую значимость и может использоваться для подбора адекватной терапии, но только в се­мьях с аутосомно-рецессивным вариантом паркинсонизма, особенно в случаях раннего (около 20 лет) начала заболевания.

Аутосомно-рецессивный тип наследования имеет БП и при мута­циях других, уже идентифицированных генов. В частности, гена DJ-1 (PARK7, 1p36), на долю мутаций которого приходится около 1 % случа­ев БП с ранним началом. Считается, что белок, кодируемый геном DJ-1, защищает нейроны от токсического действия олигомеров а-синуклеина и препятствует развитию окислительного стресса.

Около 2 % семейных случаев БП с ранним началом обусловлены мутациями в гене митохондриального белка PTEN-индуцированной киназы — PINK1 (PARK6, локализованного в 1p35-36). Считается, что мутации в этом гене нарушают функции митохондрий, что делает нервные клетки более чувствительными к оксидативному стрессу, спо­собствует включению процесса запрограммированной клеточной гибе­ли — программы апоптоза.

Аутосомно-доминантный тип наследования характерен и для мута­ций в гене LRRK2 (PARK8, 12p11.2-q11.3), которые, как недавно установ­лено, встречаются особенно часто как при семейных, так и при споради­ческих формах БП, а некоторые из них (G2019S и R1441C), безусловно, являются мажорными [357, 614].

Так, мутация G2019S гена LRRK2, встре­чается у 6 % пациентов с БП в случае семейных форм и 1,6 % — при спо­радических формах. Среди семейных форм некоторых этнических групп (евреи-ашкенази) эта мутация встречается чуть ли не у каждого третьего пациента. Тестирование данной мутации рекомендовано для всех семей-

ных случаев БП в США с целью досимптоматического выявления лиц с высоким риском заболевания [784]. Ген LRRK2 кодирует белок дардарин, функции которого пока не выяснены. Имеются данные о тесном взаимо­действии дардарина с белком паркином и с белком синфилином-1, кото­рый, подобно а-синуклеину, входит в состав белков телец Леви.

Отсутствие БП у некоторых носителей мутации гена LRRK2 свидетельствует о его неполной пенетрантности и о возможной роли повреждающих экзогенных факторов или наличия эндогенных факторов (неблагоприятных аллельных вариантов генов предрасположенности), провоцирующих развитие заболевания.

При исследовании мажорных мутаций у 222 больных БП в Рос­сии мутация G2019S выявлена у 6 больных, относящихся к евреям- ашкенази. Другая мажорная для других популяций мутация R1441C обнаружена у одного больного. Делается вывод о целесообразности тестирования мутаций в гене LRRK2 в России с целью верификации клинического диагноза БП [141].

Мультифакториальные формы БП

Напомним, что подавляющее большинство случаев БП имеют спонтанное происхождение и являются результатом взаимодействия ге­нов предрасположенности с токсическими факторами внешней среды. Ранее отмечалось, что важная роль в генезе БП принадлежит различ­ным экзогенным токсинам, поражающим непосредственно дофамин- эргические нейроны черной субстанции (ЧС), либо провоцирующим окислительный стресс, вызывающий их гибель. Можно выделить три основные группы генов (рис. 6.4.2): гены окислительного (оксидатив- ного) стресса (1), гены системы детоксикации ксенобиотиков (2) и гены, обеспечивающие метаболизм дофамина (3).

1. Гены первой группы представлены генами супероксиддисмутаз (SOD1 и SOD2), геном метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), а также некоторыми митохондриальными генами.

Функционально ослабленные аллельные варианты генов SOD1 и SOD2, термолабильная форма гена MTHFR (Г-аллель полиморфизма Т677С) и мутации генов белков митохондрий, приводящие к окси- дативному стрессу или провоцирующие его, рассматриваются как наследственные факторы предрасположенности к БП.

2. В равной или даже в большей степени предрасположенность к БП зависит от состояния генов системы детоксикации (GSTM1, GSTT1, GSTP1, PON1, NAT2, семейство генов цитохромов Р450). Влияние на частоту БП экологического состояния регионов, степени загрязнения хлорсодержащими пестицидами, гербицидами, фунгицидами, солями металлов (магния, железа) и даже отдельных химических соединений (органические производные пиридина) доказывает важную роль генов системы детоксикации в патогенезе БП.

3. Наконец, накапливается все больше данных об участии в генезе БП неблагоприятных аллельных вариантов многочисленных генов, не­посредственно вовлеченных в синтез и разрушение дофамина (MAOA, MAOB, GAD, TH, COMT, DAT1, DRD3, DRD4, DRD2, DRD5). Ингибито­ры моноаминооксидазы — продукты генов MAOA и MAOB — блокиру­ют распад допамина, секретируемого дофаминергическими нейронами и широко используются для медикаментозной терапии БП, а ген GAD проходит клинические испытания для генной терапии БП [718].

Результаты мета-анализа многих исследований подтверждают до­стоверную ассоциацию с БП определенных аллелей генов моноамино- оксидазы (MAOB), N-ацетилтрансферазы (NAT2), глютатион-Б-трансфе- разы Т1 (GSTT1), митохондриальной тРНК Glu, параоксаназы 1 (PON1), ядерного рецептора Nurrl [247, 613, 787, 819].

В некоторых исследованиях такая ассоциация подтверждалась только при анализе отдельных групп больных. Так, в случае глютатион- трансферазы Т1 (GST1) достоверная ассоциация с БП была выявлена только у больных, имевших контакт с пестицидами [649].

Суммируя все вышеизложенное, следует отметить, что в основе БП лежит нарушение продукции и гибель дофамин-продуцирующих нейронов ЧС субталамической области мозга, вызванное образованием токсичных агрегатов а-синуклеина и их повышенной чувствительно­стью к оксидативному стрессу. Предиктивное тестирование семейных форм БП касается скрининга мажорных мутаций в гене LRRK2, а при ранней манифестации клинических симптомов БП (до 45 лет) — в гене PARK2. Определенную прогностическую значимость в оценке риска спонтанных (идиопатических) форм БП может иметь тестирование функционально неблагоприятных аллелей генов системы детоксика­ции ксенобиотиков и генов метаболизма дофамина.

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Болезнь Паркинсона:

  1. Болезнь Паркинсона
  2. Болезнь Паркинсона
  3. Болезнь Паркинсона
  4. (G20) Болезнь Паркинсона
  5. СИНДРОМ ВОЛЬФФА — ПАРКИНСОНА — УАЙТА
  6. Глава 2. КАК ЛЮДИ СОЗДАЮТ СЕБЕ БОЛЕЗНИ. ЧТО ТАКОЕ БОЛЕЗНЬ?
  7. Болезнь Глубокого Дыхания - причина проявления симптомов, называемых "болезнями цивилизации"
  8. Глава 10. Ожирение: болезнь болезней
  9. Лекция 12 УСТРАНЕНИЕ СОВОКУПНОСТИ ПРОЯВЛЕНИЙ БОЛЕЗНИ ОЗНАЧАЕТ УСТРАНЕНИЕ ПРИЧИНЫ БОЛЕЗНИ
  10. G30.8 Другие формы болезни Альцгеймера. G30.9 Болезнь Альцгеймера, неуточнённая
  11. Классификация болезни
  12. БОЛЕЗНЬ БОТКИНА