<<
>>

Анализ генетического риска и первичная профилактика бронхиальной астмы у новорожденных детей, родившихся от беременных женщин с бронхиальной астмой

До настоящего времени практически все исследования по предик­тивной медицине, проводившиеся в мире и в нашей стране, носили рет­роспективный характер, то есть сравнивая частоты аллелей у больных и у здоровых, анализировались ассоциации полиморфных вариантов тех или иных генов-кандидатов с каким-нибудь МФЗ или его опреде­ленным фенотипическим признаком (симптомом) [30, 169].

В 2001 году в совместных исследованиях с врачами и сотрудни­ками Научно-исследовательского института пульмонологии Санкт-Пе­тербургского СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова нами предпринята по­пытка объективизации оценки клинической значимости генетического тестирования этой патологии в семьях высокого риска. В результате выполнения работы предполагалось получить объективную информа­цию о целесообразности и клинической значимости проспективного генетического тестирования в профилактике частых МФЗ. Эти иссле­дования представляют собой фрагмент общей научно-практической программы «Доклиническая диагностика и первичная профилактика БА и аллергических заболеваний у детей», подготовленной член-кор­респондентом РАМН профессором Г.

Б. Федосеевым (Научно-иссле­довательский институт пульмонологии Санкт-Петербургого СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова). Программа выполняется с 2001 года. Ее цель — выявление наиболее значимых генетических факторов риска развития БА у детей и разработка оптимального алгоритма тестирова­ния наследственной предрасположенности к этому заболеванию для своевременного начала проведения научно обоснованной первичной профилактики. Исследование предполагало генетическое тестирова­ние новорожденных от женщин, больных БА, идентификацию детей с высоким и низким наследственным риском БА и мониторирование состояния здоровья у детей с заведомо разным наследственным риском в течение 3-5 лет в отношении БА, ОРВИ.

В исследуемую группу вошли беременные с БА, клинически обсле­дованные на базе кафедры госпитальной терапии им. акад. М. В. Черно- руцкого НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. В рабо­те использованы образцы ДНК, полученные из клеток крови 102 женщин с БА, а также образцы ДНК 102 новорожденных от женщин с БА. В ка­честве контроля использованы образцы ДНК от 75 беременных женщин без признаков БА или аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Проведено исследование полиморфизма 7 генов-кандидатов: GSTT1 (del), GSTM1 (del), CCR16 (G38A), TNFA (-238G/A; -308G/A), IL4 (С-590Т), IL4R (Q576R) и NOS1 (повторы AAT в 20 интроне), продукты которых играют важную роль в развитии атопической БА (см. выше). Все выбранные гены-кандидаты обнаружили неслучайное сцепление с атопической БА в наших предыдущих исследованиях (см. 6.1.3-6.1.5).

Частоты аллелей исследованных генов у беременных женщин с БА и в популяционной выборке женщин приведены на рисунке 6.1.7.

При анализе образцов ДНК беременных женщин с БА выявлено достоверное увеличение частоты сочетанных генотипов GSTM1 0/0 + GSTТ1 0/0. Относительный риск развития заболевания у гомозиготных носителей нулевых аллелей генов GSTM1 и GSTT1 повышен в 5 раз. Анализ частот генотипов и аллелей генов СС16, NOS1, Ш4 и IL4R не вы­явил достоверных различий между группой больных БА и контрольной группой. Вместе с тем комбинация двух редких аллельных вариантов генов Ш4 и IL4R чаще встречалась в группе больных БА по сравнению с контрольной группой. Риск развития атопической БА при наличии «мутантного» аллеля в гомо- или гетерозиготном состоянии в обоих генах увеличивается более чем в 3 раза.

Выявлено снижение частоты ^-аллеля полиморфизма -238АЮ для гена TNFА у беременных с БА по сравнению с контролем. Наличие гено­типа A/G по этому полиморфизму ведет к уменьшению риска развития заболевания, то есть A-аллель в положении -238 оказывает протектив-

ный эффект.

При анализе другого полиморфного варианта гена, TNFA -308G/A, отмечено увеличение частоты J-аллеля у больных БА по срав­нению с популяционной выборкой. Риск возникновения заболевания при наличии J-аллеля в положении -308 гена TNFA увеличивается.

Таким образом, полученные результаты исследования аллельного полиморфизма всех 7 генов-кандидатов, ассоциированных с атопической БА, находятся в хорошем соответствии с ранее приведенными данными генетического тестирования больных БА (см. 6.1.3). Так же, как и в ранее проведенных исследованиях, отмечено накопление функционально ос­лабленных аллелей изученных генов у беременных женщин с БА.

Распределение полиморфных аллелей изученных генов у новорож­денных от беременных с БА отличалось от такового у их матерей. С ис­пользованием метода «подсчета суммы баллов» [97, 159, 168] все ново­рожденные были разделены на несколько групп, отличающихся по риску развития БА и других атопических состояний. При подсчете суммы бал­лов гомозиготам по функционально нормальному полиморфизму (аллелю «дикого» типа -Wt/Wt) присваивали 1 балл, гетерозиготам по мутантному аллелю (Wt/Mut) — 2 балла и гомозиготам по мутации (Mut/Mut) — 3 бал­ла. Полученные балльные оценки для каждого новорожденного рассчи­тывали по формуле Xm - k, где m — сумма баллов всех индивидуальных генотипов, k — число изученных генов. На основании указанных подсче­тов были выделены 3 группы новорожденных: с числом баллов менее 4 (низкая предрасположенность), 4 и более баллов (повышенный риск), 5 и более баллов (высокий риск). По результатам подсчетов баллов у 42 % новорожденных наследственный риск атопической БА оказался низким, у 39 % он был повышен, у 19 % оказался высоким (рис. 6.1.8).

Вскоре после генотипирования все новорожденные были включе­ны в программу первичной профилактики БА, разработанной и уже в течение ряда лет успешно применяемой в НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова [93]. При наблюдении таких детей в течение двух лет установлено, что такие заболевания, как атопический дерматит, аллергические болезни, ОРВИ с частотой более 4 раз в год у детей групп повышенного и высокого риска БА по результатам гене­тического тестирования имели частоту 83, 23 и 58 % соответственно и встречались вдвое чаще, чем у детей в группе с низким генетическим риском (37, 23 и 30 % соответственно) (рис.

6.1.9).

Показана также важная роль первичной профилактики этих аллер­гических заболеваний у детей с наследственной предрасположенностью

Рис. 6.1.9. Заболеваемость хроническим атопическим дерматитом, другими ал­лергическими заболеваниями и ОРВИ у детей с высоким (> 5) и низ­ким (< 4) наследственным риском БА [93]

к БА. Клинические наблюдения за здоровьем детей, родившихся от мате­рей с БА, продолжаются.

Вместе с тем полученные результаты уже сегодня следует рас­сматривать как первое доказательство клинической целесообразности предиктивного (упреждающего) генетического тестирования наслед­ственной предрасположенности к БА у детей в семьях высокого рис­ка. Правильно организованная первичная профилактика позволяет предотвратить развитие аллергических заболеваний у таких детей.

ПУЛЬМОНОЛОГ ВРАЧ-АКУШЕР ГЕНЕТИК

1

ЖЕНЩИНЫ С АТОПИЧЕСКОЙ БА Специальные рекомендации и лечение БА во время беременности и родов

НОВОРОЖДЕННЫЕ

КОНСУЛЬТАЦИЯ ВРАЧА-ГЕНЕТИКА ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ КОНСУЛЬТАЦИИ ПЕДИАТРА-ПУЛЬМОНОЛОГА

I

РАЗРАБОТКА МЕР ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ БА

Рис. 6.1.10. Алгоритм первичной профилактики БА у детей в семьях высокого риска

На основании полученных результатов разработан алгоритм пер­вичной профилактики БА у детей, матери которых страдают этим забо­леванием (рис. 6.1.10).

Необходимы дальнейшие наблюдения за детьми групп наслед­ственного риска, чтобы объективно оценить, в какой мере предиктив­ное генетическое тестирование может реально способствовать сниже­нию частоты БА.

<< | >>
Источник: БарановВ.С.. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предик­тивной медицины / Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л,2009. — 528 с.: ил.. 2009

Еще по теме Анализ генетического риска и первичная профилактика бронхиальной астмы у новорожденных детей, родившихся от беременных женщин с бронхиальной астмой:

  1. Обострение бронхиальной астмы
  2. Причины обострения бронхиальной астмы
  3. Больные, у которых обострение бронхиальной астмы сочетается с ХОБЛ
  4. Методы и препараты, которые не следует назначать во время лечения обострения бронхиальной астмы
  5. Программа применения апифитопродукции при бронхиальной астме.Бронхиальная астма, обострение
  6. Бронхиальная астма
  7. Бронхиальная астма
  8. Бронхиальная астма
  9. Бронхиальная астма
  10. Глава 39 Бронхиальная астма
  11. Бронхиальная астма
  12. БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
  13. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
  14. Астма бронхиальная
  15. Бронхиальная астма, ремиссия
  16. Средства, стимулирующие секрецию бронхиальных желез
  17. Дыхание. Бронхиальная астма, заболевания дыхательных путей
  18. СПРАВОЧНЫЕ ДАННЫЕ О РАЗВИТИИ ДЕТЕЙ НА ПЕРВОМ ГОДУ ЖИЗНИ, РОДИВШИХСЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННО
  19. Профилактика ТЭЛА в группе высокого риска