СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Термин «гликозид» происходит от греческого «гликос*, означающего «сладкий*. Названия природных гликози- дов имеют суффикс —ий, а корень производится от научного или народного названия растения или растительного продукта, в котором этот гликозид был впервые обнаружен.

Сердечные гликозиды (СГ) — безазотистые соединения растительного происхождения, характеризующиеся кар- диотоническим действием, они содержатся в нескольких видах наперстянки (шерстистая, пурпурная, ржавая и ир.), ландыше майском, горицвете весеннем, строфанте, морском луке, олеандре и других растениях.

У всех СГ принципиально одинаковое химическое строение. Молекула состоит из двух частей: сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона). Носителем било- г и ческой активности СГ является агликон, в котором различают два циклических компонента, стероидный

Классификация сердечных гликозидов (СГ)

(циклопентанпергидрофенантрен) и лактоновый.

Фармакодииамика. СГ имитируют действие эндогенных дигиталисподобных веществ (кардиодигинов), взаимодействует с сарколеммной Na+, Са+-АТФ-азой, угнетая ее. При этом увеличивается уровень внутриклеточного натрия и в связи с этим кальция (за счет активности Na+, Са+ -обменного механизма). Са устраняет тропомиозино- вую депрессию акта миозина, активирует АТФ-азу миозина, следствием чего является увеличение силы сокращений миофибрилл.

Положительный инотропный эффект СГ обусловлен

угнетением Na+, К+-АТФ-азы примерно на 35%. При уменьшении тормозящего влияния препаратов эффект исчезает, а при угнетении активности фермента более чем на 60% — появляется токсический эффект.

СГ влияют и на уровень внутриклеточного калия, играющего важную роль в синтезе макроэргов, сократительных белков, в поляризации клеточных мембран, ликвидации внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза.

Угнетая Na+, К+-АТФ-азу в миокарде и других тканях (в частности в скелетных мышцах), они нарушают этим возврат калия в клетку, что может привести к гипокали- гистии, особенно выраженной при приеме токсических доз. Снижая поступление калия в клетку, гликозиды увеличивают его внеклеточный уровень, приводя к гиперка- лиемии.

Между тем терапевтические дозы СГ увеличивают содержание этого иона в клетке. Сказывается ликвидация гликозидами гиперальдостеронемии, наблюдающейся при сердечной недостаточности.

Рассмотренные механизмы воздействия СГ на обмен кальция, натрия, калия и энергетический баланс клеток являются основой их кардиотонического действия.

Увеличивая силу сердечных сокращений, другими словами, ликвидируя гипосистолию у больных с сердечной недостаточностью, СГ одновременно вызывают брадикардию, т.е. отрицательный хронотропный эффект. Уре- жение сокращений в основном связано со стимулирующим влиянием более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца, на барорецепторы дуги аорты и каротидного синуса, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва, а от него по центробежным волокнам к сердцу.

Нормализация числа сердечных сокращений, ликвидация тахикардии приводит к уменьшению потребления кислорода миокардом, улучшению питания его во время

удлиненной диастолы, более полному восстановлению энергетических ресурсов, что с избытком компенсирует большую потребность сердца в кислороде. В свою оче- I редь улучшение энергетического обмена нормализует ра-,1 боту ионных насосов, обеспечивающих удаление кальция из цитоплазмы клетки во внеклеточное пространство (экструзию), а также в саркоплазматический ретикулум и митохондрии (секвестрацию).

Этим гликозиды ликвидируют неполное расслабление во время диастолы (гиподиастолию), а следовательно, неоправданный расход энергии.

При постепенном увеличении доз СГ вначале появляется их положительное инотропное и отрицательное хро- ■ нотропное действие и, наконец, положительное батмот- ропное.

Отрицательное дромотропное действие СГ — это способность препаратов замедлять атриовентрикулярную и синоаурикулярную проводимость за счет прямого влияния на клетки и волокна проводящей системы и за счет увеличения активности центра блуждающего нерва.

У больных без тахисистолической формы мерцательной аритмии замедление атриовентикулярной проводимости является нежелательным эффектом. Это действие гликозидов начинает проявляться с предельно допустимых доз, близких к токсическим.

Положительное батмотропное действие СГ — это способность препаратов в токсических дозах повышать возбудимость элементов проводящей системы в предсердиях и желудочках, что приводит к возникновению гетеро- тропных очагов автоматизма.

Фармакологические эффекты: увеличение минутного объема сердца; разгрузка венозной части большого круга кровообращения и снижения давления в нем; это уменьшает приток крови к сердцу (т.е.

напряжение, необходимое мышце сердца для выталкивания крови из его полостей; увеличение диуреза, так как в почках усиливается кровоток и процесс фильтрации; уменьшение отеков за счет ликвидации застоя в венах большого круга кровообращения и падения гидростатического давления; улучшение кровоснабжения сердца, так как уменьшается остаточный объем крови снижается ее давление на стенку желудочков во время диастол; улучшение газообмена и устранение отека легких, так как увеличение кровотока в большом круге кровообращения способствует разгрузке малого круга, снижению давления в его сосудах; устранение одышки и высокого периферического сопротивления сосудов, т.е. постнагрузки, так как в артериальной крови возрастает содержание кислорода, а концентрация углекислоты падает, поэтому снижается возбудимость дыхательного и сосудодвигательного центров.

Фармакокинетика. Строфантин вводят внутривенно; дигитоксин назначают внутрь; дигоксин, являющийся относительно полярным веществом и поэтому занимающий промежуточное положение между первыми двумя СГ, можно применять и внутривенно, и перорально. Внутримышечное введение болезненно, опасно развитием некрозов; всасывание препарата из мышц происходит медленно и нестабильно.

Поскольку СГ, с одной стороны, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, а с другой, могут образовывать невсасываю- щиеся комплексы с компонентами пищи, а также с анта- цидами, аминогликозидами, тетрациклинами, холести- рамином, рекомендуется их назначать внутрь через 1— 1,5 ч после еды и принимать с интервалом в 2—3 ч с вышеназванными препаратами.

Перед внутривенным введением ампулированный ра- створ препарата разводят в 10—20 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. СГ,7 даже в самых экстренных случаях, вводить надо медлеи*1 но (3-5 мин), чтобы успело произойти разведение препарата во всей массе циркулирующей крови.

При резком снижении артериального давления и спадении вен раствор СГ иногда вводят в уздечку языка (объем раствора не должен превышать 1-2 мл). Эта область имеет хорошее кровоснабжение, и всасывание происходит быстро.

Биоусвоение из желудочно-кишечного тракта для ди- гоксина колеблется от 60 до 80 процентов, а для дигл токсина — от 95 до 97 процентов. Наличие сердечной* недостаточности I—II степени не нарушает всасывание пре паратов. При более тяжелой степени недостаточное! а нарушается кровоснабжение слизистой оболочки желуд ка и кишечника, что ухудшает усвоение препаратов.

От степени полярности препаратов зависит и их сия» зывание с белками плазмы крови. Так, для дигитокелн» оно составляет примерно 95%, для дигоксина — 20-30%, а для строфантина около 1%. При гипоальбуминемии (гипотрофии, заболеваниях печени и почек), повышении ч< таточного азота или билирубина в крови, назначении не которых лекарственных средств (см. ниже) связывали* гликозидов с белками плазмы крови уменьшается. Мім имеет большое значение при использовании дигитоксинМ (свободная фракция его составляет всего лишь 3—5%) И

гораздо меньшее — при введении дигоксина (свободная Фракция 70-80%) и тем более строфантина.

Эффект возникает при применении дигитоксина через 3 часа, дигоксина — 0,5-1 час (при внутривенном введении через 10-15 минут), строфантина — 5—10 минут. Максимальное действие названные препараты оказывают соответственно через 8—12 часов, 1—2 часа и 0,5—1,5 часа. Следует обратить внимание на то, что максимальный эффект от СГ при внутривенном введении развивает- пі поздно. Это, безусловно, ограничивает их использование при острой сердечной недостаточности.

Элиминация разных СГ осуществляется неодинаково: дигитоксин преимущественно биотрансформируется в печени и выводится в виде неактивных или малоактивных метаболитов с мочой (80%) и с желчью (20%); ди- 1'ОКСИН выводится в основном в неизменном виде с мочой (00%); а строфантин не подвергается биотрансформации и экскретируется в неизмененном виде как с мочой (60%), тпк и с желчью (40%). Необходимо подчеркнуть, что все СГ (в том числе введенные внутривенно) подвергаются ннтерогепатической циркуляции. Это задерживает их мыведение из организма.

Величину суточной экскреции СГ характеризует коэффициент элиминации, который для дигитоксина равен 7-10%, дигоксина — 20-35%, строфантина — 40-50%. I При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования дигоксина, так как этот препарат выводится в неизмененном виде и практически только поч- ипми. Снижение клиренса эндогенного креатинина до 50 ■л/мин требует уменьшения поддерживающих доз пре- мирата на 1/3—1/2, кроме того, существует эмпирическая формула для расчета коэффициента элиминации дигок- 6ИМП по клиренсу эндогенного креатинина у конкретного іьного:

К„-14 + CI./5,

где Км— коэффициент элиминации дигоксина у конк- Цтного больного;

14 и 5 — эмпирические коэффициенты;

С1КР — клиренс эндогенного креатинина у конкретном больного (в мл/мин).

Период полуэлиминации СГ из плазмы крови для ди- гитоксина составляет около 7 сут, для дигоксина — прім мерно 1,5 сут, для строфантина — около 1 сут. Длитель- ность сохранения терапевтического действия после прекращения дачи поддерживающих доз для дигитоксшы составляет до 21 дня, для дигоксина — до 7 дней, для строфантина — до 3-х дней.