Макролиды

Макролиды — антибиотики, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В настоящее время класс макролидов насчитывает более десяти различных препаратов, которые в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце делятся на 3 группы: ,14-длен|іьіе макролиды: эритромицин, олеандоми- ixij* 'цищ рокситромицин (рулид), диритромицин, кларитро-

мицин (клацид, клабакс), флуритромицин; 15-членные: азитромицин (сумамед, азивокс, зит- ромакс) — является азалидом, так как в кольце имеется атом азота; 16-членные: спирамицин (ровамицин), джосамицин

(вильпрафен), мидекамицин (макропен), миокамицин, рокитамицин.  с

По происхождению макролиды подразделяются на природные, полусинтетические и пролекарства (эфиры, соли и соли эфиров природных макролидов, характеризуются улучшенным вкусом, большей кислотоустойчиво- стью и более высокой биодоступностью при приеме внутрь по сравнению с исходными продуктами — основаниями).

Механизм действия. Макролиды тормозят синтез белка в клетках чувствительных микроорганизмов за счет связывания с центром рибосомальной бОБ-субъединицы, при этом нарушается процесс формирования и наращивания пептидной цепи. Механиз действия макролидов

(tUjrbLU/Uli.C  if-j

к.     '  •

A'l

сходен с такими антибиотиками, как линкосамиды, стреп- тограмины и хлорамфеникол (группа MLS), поэтому при сочетании макролидов с этими препаратами между ними возможен антагонизм.

Макролиды являются слабыми основаниями, их активность возрастает в щелочной среде (pH 5,5—8,5) и резко снижается в кислой среде.

Антибактериальная активность. Эритромицин наиболее изучен (является «золотым стандартом» макролидов), активен против S.pyogenes, S.pneumoniae и S.aureus, (метициллинчувствительных штаммов). Он хорошо действует на возбудителя коклюша (Bordetella pertussis), палочку дифтерии (Corynebacterium diphtheriae), возбудителя эритразмы (Corynebacterium minutissimum), мо- ракселлу (Moraxella catarrhalis), легионеллы (Legionella spp.), кампилобактерии (Campylobacter spp.), листерии (Listeria monocytogenes), хламидии (Chlamydia trachomatis), микоплазмы (Mycoplasma pneumoniae), уреаплаз- мы (Ureaplasma urealyticum). Умеренно активен против гемофильной палочки (Haemophilus influenzae), боррелий (Borrelia burgdorferi), возбудителей раневой инфекции при укусах животных (Pasteurella multocida, Eikenella corrodens) и некоторых анаэробов (включая Bacteroides fragilis).

Азитромицин обладает некоторым превосходством над другими препаратами по активности против Gr-отрица- тельных микробов (N.gonorrhoeae, М.catarrhalis, Н.influenzae), а также С.jejuni и Р.multocida.

Кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на Gr-положительные кокки (S.aureus,

S.pyogenes, S.agalactiae), а также L.pneumophila, Н.pylori и С.trachomatis.

Все препараты обладают примерно равноценной активностью против пневмококка (16-членные макролиды —

спирамицин и джосамицин — могут действовать на штаммы пневмококка, резистентные к пенициллину и эритромицину).

Макролиды практически не действуют на Gr-отрица- тельные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. (не проникают через их клеточную оболочку), а также на метициллинрезистент- ные штаммы S.aureus (MRSA).

В отношении генитальных микоплазм (M.hominis) наиболее отчетливой микробиологической активностью обладает мидекамицин.

Практически все макролиды оказывают ингибирующее действие на некоторые простейшие: против Т.gondii наибольший протозоастатический эффект имеют спирамицин, азитромицин, кларитромицин и рокситромицин; в отношении Cryptosporidium parvum активны спирамицин, азитромицин и рокситромицин.

Важной особенностью макролидов является их активность против атипичных микобактерий: кларитромицин, азитромицин и рокситромицин активны против внутриклеточного комплекса М.avium (частого возбудителя оппортунистических инфекций у больных со СПИДом), а кларитромицин наиболее активен против М.leprae.

Азитромицин, кларитромицин, рокситромицин и ди- ритромицин превосходят эритромицин по активности против В.burgdorferi. Мидекамицин несколько сильнее, чем эритромицин, действует на C.diphtheriae.

Фармакокинетика. После приема внутрь эритромицин и олеандомицин частично разрушаются под действием соляной кислоты желудка. Повышенную устойчивость к кислоте имеют кишечнорастворимые лекарственные формы и некоторые эфиры, например эритромицина стеарат. Новые макролиды, особенно кларитромицин, характеризуются высокой кислотостабильностью.

Всасывание эритромицина при наличии пищи резко снижается, несколько меньшие изменения всасывания характерны для спирамицина и кларитромицина. Пища

замедляет скорость абсорбции рокситромицина и азитро- мицина, не влияя на ее объем. С повышением дозы антибиотика его биодоступность увеличивается. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются при приеме рокситромицина, что можно связывать с его относительно низким накоплением в тканях. Самые низкие концентрации в крови характерны для азитромици- на, что может создавать проблемы при инфекциях, сопровождающихся бактериемией.

Важным элементом фармакокинетики макролидов яв ляется наличие двух пиков концентрации в крови. Феномен второго пика обусловлен тем, что значительная часть препарата, первично депонированная в желчном пузыре, впоследствии поступает в кишечник и всасывается.

При внутривенном введении высокие концентрации макролидов в крови образуются очень быстро и превышают уровни, достигаемые при оральном приеме препаратов.

Достоинством макролидов является способность создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови в десятки раз (исключение составляет рокситромицин, концентрации которого в тканях меньше, чем в крови, из-за высокой степени связывания с белками плазмы).

В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают внутрь клеток и создают высокие внут-

риклеточные концентрации, что имеет важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. и др.).

Макролиды метаболизируются в печени при участии цитохрома Р450, метаболиты выделяются преимущественно с желчью и далее с фекалиями.

По клинической эффективности так называемые «новые» макролиды существенно не отличаются от эритромицина. Их преимущества обусловлены удачным фармакокинетическим профилем: во-первых, большей продолжительностью действия, что обеспечивает возможность приема 1-2 раза в день и более высокую комплаентность (исполнительность пациентов при амбулаторном лечении), а во-вторых, лучшей переносимостью больными.

Побочные эффекты. Макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп антибиотиков, очень редко вызывающих серьезные нежелательные реакции. Наиболее типичными для макролидов являются реакции со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта в виде болей, тошноты и рвоты, которые чаще возникают при оральном приеме высоких доз препаратов, но могут наблюдаться и при внутривенном введении. Развитие диспептических расстройств наиболее характерно для эритромицина и олеандомицина, что связано с их стимулирующим (прокинетическим) действием на моторику ЖКТ: данные препараты являются агонистами мотили- новых рецепторов.

Другой типичный для макролидов побочный эффектт — холестаз. Так, при длительном применении старых макролидов может развиться холестатический гепатит, сопровождающийся желтухой, приступообразными боля-

ми в животе, эозинофилией и высоким уровнем печеночных трансаминаз в сыворотке крови. В редких случаях при назначении высоких доз эритромицина и кларитро- мицина, особенно больным с нарушениями функции почек, наблюдаются обратимые ототоксические реакции (ухудшение слуха, звон в ушах).

При внутривенном введении макролидов могут отмечаться тромбофлебиты (факторы риска — быстрое введение и высокая концентрация растворов). Возможно развитие суперинфекции (Candida, Gr-отрицательные бактерии) в ЖКТ, однако дисбактериоз отмечается гораздо реже, чем при лечении Р-лактамами. Аллергия к макролидам отмечается очень редко.

Лекарственные взаимодействия. 14-членные макролиды образуют неактивные комплексы с цитохромом Р(50. Это приводит к торможению метаболизма в печени других лекарств, повышению их концентрации в крови и усилению их токсичности. Например, при комбинации с эуфиллином, антигистаминными препаратами терфена- дином и астемизолом, прокинетиком цизапридом высок риск развития фатальных нарушений сердечного ритма. По выраженности ингибирования цитохрома Р450 макролиды можно расположить в следующем порядке: троле- андомицин > кларитромицин > эритромицин > роксит- ромицин > азитромицин > спирамицин.

Следует избегать одновременного назначения эритромицина (и, возможно, других макролидов) и циклоспорина, ловастатина (отмечены случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза).

Макролиды способны повышать биодоступность дигок- сина при приеме внутрь благодаря подавлению в толстой кишке Eubacterium lentum, которая инактивирует дигок- син.

Сфера применения. Наиболее широко макролиды применяют при инфекциях дыхательных путей (острые средние отиты, синуситы, тонзиллофарингиты, аденоидиты, бронхиты, внебольничные пневмонии). В ситуациях, когда не удается идентифицировать возбудителя внебольничной инфекции, макролиды дают лечебный эффект чаще, чем р-лактамные антибиотики. Высокая эффективность макролидов при респираторных инфекциях обусловлена тем, что: спектр их антимикробной активности включает большинство основных респираторных патогенов, в том числе образующих р-лактамазы; макролиды накапливаются внутри полиморфноядерных лейкоцитов, что обуславливает высокие концентрации в очаге воспаления (особенно в лимфоидной ткани) и способствует завершенному фагоцитозу; макролиды высокоактивны против атипичных возбудителей (М.pneumoniae, С.pneumoniae, C.psittaci, L.pneumophila, Coxiella burnetii и др.), бактериологическая идентификация которых не всегда возможна. В таких случаях макролиды являются препаратами выбора для лечения новорожденных и детей до 8 лет, поскольку назначение им тетрациклинов противопоказано.

Макролиды являются альтернативой пенициллинам (при аллергии к ним) при стрептококковом тонзиллофа- рингите. Они столь же эффективны в плане эрадикации S.pyogenes из миндалин, как и феноксиметилпеницил- лин, поэтому обеспечивают вполне надежную профилактику серьезных осложнений тонзиллофарингита — ревматизма и гломерулонефрита.

При среднем отите и синусите макролиды могут использоваться в качестве альтернативы амоксициллину и ко-тримоксазолу. Однако эритромицин относительно слабо действует на Н.influenzae, поэтому предпочтительнее при- мененение новых макролидов (азитромицин и др.).

У детей с коклюшем макролиды хотя и не влияют на продолжительность заболевания, но уменьшают тяжесть

его клинических проявлений и вызывают быструю эра- дикацию Bordetella pertussis из носоглотки. Препаратом выбора является эритромицин. Кроме того, эритромицин используется для лечения дифтерии как дополнение к противодифтерийной сыворотке.

Макролиды весьма успешно используются при стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей (импетиго, фурункулез, фолликулит, целлюлит, паронихия), однако существуют штаммы S.aureus, резистентные к эритромицину. При стрептококковых инфекциях (рожа, стрептодермия) применение макролидов является альтернативным вариантом терапии (при аллергии к пенициллину). При средних/тяжелых формах угревого поражения кожи (acne vulgaris) оральное назначение эритромицина представляет собой эффективный и безопасный (в сравнении с тетрациклином) метод уничтожения возбудителя угревой сыпи — Propionibacterium acne. Эритромицин используется также для лечения эритразмы (возбудитель — C.minutissimum).

Благодаря своеобразному антимикробному спектру и особенностям распределения макролиды рассматриваются как антибиотики, практически идеально подходящие для лечения инфекций, передающихся половым путем. Макролиды высоко активны in vitro против С.trachomatis, M.hominis и U.urealyticum и находят широкое применение при инфекциях половых путей, в том числе у беременных и детей.

Эритромицин остается препаратом резерва для лечения первичного и вторичного сифилиса у пациентов с непереносимостью пенициллина, однако по эффективности он несколько уступает последнему.

Имеются данные о возможности использования макролидов при мягком шанкре (шанкроиде), который вызывается Haemophilus ducreyi. Многие штаммы этого возбудителя устойчивы к пенициллинам, тетрациклинам и сульфаниламидам. Вопрос о применении макролидов при гонорее остается дискутабельным, тем не менее азитро-

мицин применяют при смешанной этиологии уретрита и цервидита (гонококки, хламидии).

Бактериальная диарея чаще вызывается кампилобак- терами (С.jejuni), чем сальмонеллами или шигеллами. Хотя она довольно часто проходит самостоятельно и не требует применения антибиотиков, в случаях, когда симптоматика имеет упорный характер, отмечается лихорадка или примесь крови в стуле, назначение макролидов не позднее четвертого дня от начала клинических проявлений ведет к уменьшению тяжести заболевания и прекращению выделения C.jejuni. У лид с иммунодефицитом (СПИД) и у новорожденных без иммунодефицита может отмечаться упорная диарея, вызванная Cryptosporidium. В таких случаях спирамицин значительно улучшает состояние больных.

Спирамицин является первым из макролидов, который был применен для лечения токсоплазмозе у беременных (перспективными считаются также рокситроми- цин, кларитромицин и азитромицин). Назначение спира- мицина внутрь в дозе 2—3 г в день в виде двух 3-недельных курсов с 2-недельным интервалом сопровождалось значительным снижением риска внутриутробной инфекции. Эффект макролидных антибиотиков в отношении Т.gondii является протозоастатическим, поэтому при энцефалите и у больных со СПИДом их следует применять в сочетании с пириметамином и/или сульфадиазином.

Кларитромицин и азитромицин эффективны у больных со СПИДом в отношении оппортунистических инфекций, вызываемых атипичными микобактериями (М.avium, M.chelonae). Для лечения диссеминированной инфекции рекомендуется применять кларитромицин в сочетании с этамбутолом и рифабутином. Азитромицин рассматривается как альтернативный препарат. При лепре макролиды применяют как в виде монотерапии, так и в комбинации с миноциклином. Вопрос о возможной роли макролидов в лечении туберкулеза пока остается открытым, однако установлено, что кларитримицин обладает

синергизмом с изониазидом и рифампицином против М.tuberculosis.

Макролиды широко и с высокой эффективностью используются при хламидийных конъюнктивитах у новорожденных и детей.

Азитромицин и кларитромицин рассматриваются как альтернативные препараты для лечения болезни Лайма (нейробореллиоза, мигрирующей эритемы), возбудителем которой является Borrelia burgdorferi.

Макролиды используются для лечения различных одонтогенных инфекций (периодонтитов, периоститов и др.). Наиболее предпочтительным препаратом считается спира- мицин, который накапливается в высоких концентрациях в слюне, проникает глубоко в десну и костную ткань.

Кларитромицин применяется для эрадикации Н.pylori у пациентов с язвенной болезнью (в сочетаниях с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).

С профилактическими целями чаще используется эритромицин: для профилактики коклюша у лиц, имевших контакт с больным, для санации носителей В. pertussis, для круглогодичной профилактики ревматизма и для профилактики бактериального эндокардита перед стоматологическими, оториноларингологическими и урологическими манипуляциями у больных с пороками сердца, искусственными клапанами сердца, гипертрофической кардиомиопатией, пролапсом митрального клапана с недостаточностью, при наличии бактериального эндокардита в анамнезе (при аллергии на пенициллин). В странах Запада спирамицин назначается детям, которые были в контакте с больным менингококковым менингитом. В хирургии эритромицин в сочетании с неомицином используется для деконтаминации кишечника перед операциями на толстой и прямой кишке.

Таким образом, макролиды — малотоксичные антибиотики, активные против многих патогенов, в том числе атипичных, с удобной фармакокинетикой и медленно развивающейся резистентностью к ним микробов. Несмот-

ря на появление многих новых макролидов, ранее известные препараты (эритромицин и спирамицин) сохраняю* свое клиническое значени®.