Иммунологическое обоснование применения цефалоспоринов в стоматологии

Анализ данных литературы позволил в свое время В.Н. Цареву [7] выбрать ряд антибактериальных препаратов группы цефалоспоринов, которые можно рекомендовать для лечения хронического генерализованного пародонтита не только в качестве эффективных антибиотиков с противоанаэробным действием, но и с точки зрения их иммунотропных свойств.

Для дальнейшего изучения проблемы иммунотропного действия цефалоспоринов, используемых в стоматологической практике, были проведены экспериментальные исследования гранулоцитов крови у пациентов, страдающих хроническим пародонтитом, используя стандартный метод люминол-зависимой ХЛ. Результаты этих исследований у больных в период обострения представлены рис. 19, на котором показаны отклонения соответствующих показателей от контроля.

I

І

Из рисунка очевидно, что гранулоциты крови у больных в фазе обострения характеризует низкий ответ в спонтанной и индуцированной зимозаном ХЛ (контроль без препарата). Так, показатель спонтанной реакции составлял 4,32 ± 0,84 мВ, а индуцированной — 51,32 ± 8,3 мВ, что значительно ниже нормы (р < 0,05).

Далее определялись особенности влияния цефалоспоринов III поколения на респираторную активность гранулоцитов у пациентов с разным типом реактивности, определенной в процессе дополнительных иммунологических исследований (табл. 9 и рис. 20).

Как показывают иллюстрации, у пациентов с высоким уровнем иммунной реактивности тестируемые препараты цефалоспоринов подавляют как спонтанную, так и индуцированную ХЛ гранулоцитов, отражающую способность этих клеток к кислород-зависимому уничтожению микроорганизмов.

о

ё -

Si

?о

■9*т”

300%-

250%-

га н л га с °- 3 га

Q. с н £ і а о с * со ф

2

s

2

2

s

(О L-

Iі

1|

3 5

Q г-)

Рис. 19. Отклонение показателей хемилюминесценции гранулоцитов у больных хроническим пародонтитом под влиянием препаратов цефалоспоринового ряда в сравнении с контролем

' Различия статистически значимы по сравнению с контролем (р < 0,05).

й- *

SS

X  І

О  2  О

0X0 U.  со  І-  ^  І—

CD ^  X  *  С0  *

х 2  ц5  х  2

Q__  О  Q__

350% і

£ Q- О CD Q. C

ьФ x Q- O c ^ (0 Ф VO

x О

_ о

,  рецепторов ИЛ-2 на лимфоцитах (4,37 ± 1,17 vs 2,88 ± 1,07 % в контроле). Кроме того, отме-

Антибиотики и противоинфекционный иммунитет

Таблица 10, Параметры иммунного статуса у пациентов с высокой и низкой иммунореактивностью (%) в сравнении со здоровыми лицами

Бета-лактамы: цефалоепорины

Показатели иммунного статуса

Исследования у лиц с низкой иммунореактивностью

CD3 (Т-лимфоциты)

CD4 (Т-хелперы/индукторы)

CD8 (Т-цитотоксические/супрессоры)

CD4/CD8

CD21 (зрелые В-лимфоциты)

CD16 (NK-клетки)

CD16 (Fc-рецепторы) на нейтрофилах

CD16 (Fc-рецепторы) на моноцитах

CD11 b (интегрин Мас-1) на лимфоцитах

CD11b (интегрин Мас-1) на моноцитах

CD25 (рецептор ИЛ-2) на лимфоцитах

CD25 (рецептор ИЛ-2) на моноцитах

CD50 (ICAM-3-лиганд интегрина LFA-1) на лимфоцитах

CD50 (ICAM-3-лиганд интегрина LFA-1) на нейтрофилах

CD71 (рецептор трансферрина) на лимфоцитах

CD71 (рецептор трансферрина) на моноцитах

CD95 (антиген апоптоза АРО-1/Fas) на лимфоцитах

CD95 (антиген апоптоза АРО-1/Fas) на нейтрофилах

CD95 (антиген апоптоза АРО-1/Fas) на моноцитах

CD3/HLA-DR (антиген МНС II класса)

HLA-DR (на моноцитах)

HLA-DR (на лимфоцитах)

IgG

IgA

IqM        

Контрольная Пациенты, леченные цефтриаксоном группа — спортсмены

лечения

чалось существенное повышение экспрессии маркера CD95, ответственного за способность клеток к апоптозу и позднюю активацию лимфоцитов (39,68 ± 5,73 vs 22±4,38%в контроле).

В то же время основные показатели крови не отличались в основной и контрольной группах и соответствовали общепринятой норме.

Все пациенты, отнесенные в группу с высокой реактивностью, получали це- фтриабол 2 г в/м за 30 мин до операции с целью антибактериальной периопераци- онной профилактики. В послеоперационный период продолжали инъекции препарата 1 г в сутки в течение 3 дней. На 10-14-й день послеоперационного периода проводили повторное исследование иммунного статуса пациента.

Статистически значимых различий в показателях основных субпопуляций лимфоцитов не выявлено. Отмечалась некоторая тенденция к снижению числа цитотоксических CD8- и NK-лимфоцитов.

Некоторые статистически значимые различия между пациентами до и после применения цефтриабола выявлены при анализе экспрессии отдельных активационных маркеров лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов. Так, число моноцитов, на мембране которых выявляли маркеры CDllb (интегрины МАС-1), которое было повышено у пациентов данной группы до лечения, статистически значимо снижалось (приблизительно в 2,6 раза) и оказалось ниже нормы (32,38 ± 4,33 vs 86,8 ± 3,8 % в контроле; р < 0,05). Экспрессия рецепторов лимфоцитов трансфер-рина, исходно повышенная у пациентов данной группы, после применения цефтриабола снижалась в 3,5 раза. Напротив, исходная статистически значимо сниженная экспрессия рецепторов тран- сферрина на моноцитах увеличивалась после применения цефтриабола в 3 раза, а следовательно, нормализовалась.

Существенные отличия отмечены в уровне экспрессии рецептора CD95. Так, после применения цефтриабола активационная способность нейтрофилов уменьшалась, а моноцитов, напротив, резко увеличивалась — примерно в раза. Изменений других параметров клеточного иммунитета как по относительным, так и абсолютным значениям не выявлено. Практически не менялся на фоне применения цефтриабола и уровень иммуноглобулинов у пациентов с высокой реактивностью.

К группе пациентов с низкой реактивностью отнесены обследуемые, у которых параметры CD3, CD4, CD25, CD71 были на уровне нижней границе нормы или ниже. Поэтому в данной группе среднее содержание Т-лимфоцитов составляло 50,61 ±5,04%, а Т-хелперов — 22,43 ±2,6%, что можно трактовать как дефицит Т-системы иммунитета.

На этом фоне мы наблюдали статистически значимое увеличение популяции NK-клеток, экспрессии Fc-рецепторов иммуноглобулинов на нейтрофилах, рецепторов ИЛ-2 и трансферрина на лимфоцитах. Отмечено также снижение экспрессии активационного маркера CD95 на нейтрофилах (приблизительно в 3 раза по сравнению с контролем) и одновременное увеличение его экспрессии в 2 раза на моноцитах.

Все пациенты группы с низкой реактивностью получали цефтриабол 2 г в/м за 30 мин до операции с целью антибак-

термальной периоперационной профилактики. В послеоперационный период продолжали инъекции препарата 1 г в сутки в течение 3~5 дней, рассчитывая не только на антибактериальное, но и на иммуностимулирующее действие препарата. На 10-14-й день послеоперационного периода проводили повторное исследование иммунного статуса пациента.

В отличие от предыдущей группы у пациентов с низкой реактивностью выявлены существенные изменения основных субпопуляций лимфоцитов в сторону их нормализации на фоне применения цефтриабола. Так, число Т-лимфоцитов, исходно сниженное, после лечения составило 66,1+5,1 %, т. е. достигло уровня контрольной группы (66,6 ± 4,2%; р < 0,05). Число Т-хелперов, исходно сниженное, также полностью восстановилось (37,1 ± 4,9 %). Наблюдалась и тенденция к уменьшению количества NK-лимфоцитов.

Существенная динамика отмечена нами на фоне применения цефтриабола также в отношении экспрессии ряда важных рецепторов активации иммунокомпетентных клеток. В частности, мы наблюдали восстановление числа лимфоцитов и моноцитов, экспрессирующих рецептор трансферрина CD71, которое было исходно сниженным до лечения.

После применения цефтриабола почти в 2,5 раза увеличивалась экспрессия рецептора поздней активации CD95, а также нарастала субпопуляция активных HLA-DR-моноцитов, что, по-видимому, свидетельствует о восстановлении механизмов защиты от инфекции.

Таким образом, у пациентов с низкой реактивностью применение цефтриабола позволяло устранить признаки дефицита Т-сиетемы и явления дисбаланса в экспрессии активационных маркеров, что объясняло быстрое и благоприятное течение послеоперационного периода при проведении дентальной имплантации.

Данные, полученные нами при применении цефтриабола у пациентов с высокой и низкой реактивностью, позволяют сделать заключение, что препарат обладает свойствами иммуномодулятора, которые касаются влияния на количество клеток Т-системы, созревание моноцитов и экспрессию рецепторов ранней и поздней активации фагоцитирующих и лимфоидных клеток. Воздействие препарата на параметры иммунного статуса у пациентов с высокой реактивностью можно считать незначительным, во всяком случае, наблюдаемые нами изменения не меняли направленности основных показателей и тенденций иммунного ответа. При низкой реактивности, напротив, цефтриабол выступал как активный иммуностимулятор, способствующий повышению уровня иммунной защиты.

Таким образом, цефалоспорины — высокоэффективные бактерицидные препараты с относительно низкой цитотоксичностью, благодаря чему они занимают одно из первых мест по частоте клинического применения. Цефалоспорины I поколения наиболее активны в отношении чувствительных стафилококков и стрептококков. Большинство цефалоспо- ринов II и III поколений активны против Haemophilus influenza, Klebsiella, Escherichia со//, Proteus mirabilis, но препараты III поколения проявляют также активность против всех бактерий семейства Entero- bacteriaceae, анаэробных грамотрица- тельных бактерий родов Bacteroides, Рге- votella, Porphyromonas, актиномицетов, а III и IV поколений — против Pseudomonas aeruginosa и других неферментирующих бактерий. Цефалоспорин V поколения обладает бактерицидной активностью

в отношении широкого спектра патогенов — грамположительных возбудителей: S. aureus и коагулазаотрицательных стафилококков, 5. pneumoniae, Е. faecalis, включая штаммы, резистентные к традиционно применяемым антибиотикам; грамотрицательных патогенов:  Н. in

fluenzae, энтеробактерий (кроме штаммов, продуцирующих БЛРС), некоторых штаммов Р. aeruginosa. Расширение спектра активности у цефалоспорина V поколения достигается за счет мети- циллин-резистентных стафилококков. Цефалоспорины разных поколений отличаются друг от друга не только спектром антимикробного действия, но и структурой боковых цепей, чувствительностью к /3-лактамазам, профилем токсичности, способностью проникать в ЦНС и другими фармакокинетическими свойствами.

Цефалоспорины обладают выраженными иммуномодулирующими свойствами и в процессе их лечебного применения могут корригировать состояние низкой иммунореактивности. Антибиотики этой группы характеризуются прямой и опосредованной способностью активировать клетки, обеспечивающие как врожденный (нейтрофильные гранулоциты, макрофаги, NK, дендритные клетки), так и приобретенный иммунитет (лимфоциты), а также свойством формировать конъюгаты с цитокинами, что сопровождается модуляцией иммунного ответа. Цефалоспорины могут вызывать аллергические реакции, как правило, немедленного типа.

Цефалоспорины можно применять у пациентов с иммунодефицитными состояниями, особенно показано их использование у лиц с дефектами фагоцитарных реакций, а также на фоне нейтропений. Следует избегать применения цефало- споринов при имеющихся IgE-опосредованных аллергических реакциях и наличии в анамнезе аллергических реакций

на любой препарат этой группы.